Ácido acetilsalicílico (AAS)

• El AAS es el antiagregante plaquetario más usado a nivel mundial1
• Se introdujo en la terapéutica a finales del siglo XIX con objeto de paliar los efectos irritantes gástricos del ácido salicílico, convirtiéndose en el analgésico antipirético más utilizado. No fue hasta finales de los años 60 cuando se descubrió la acción inhibitoria plaquetaria 2. Ello ha permitido la extensión de su uso en la prevención y tratamiento de fenómenos tromboembólicos, mejorando el pronóstico de los pacientes afectados de estos procesos,  abriendo nuevas vías de investigación de los procesos inflamatorios y trombóticos.
• En la actualidad es el patrón farmacológico de los analgésicos no opiáceos y de los antiagregantes plaquetarios

• Nombre comercial: AAS®, Aspirina®, Aspirina Masticable®, Calmantina®, Inyesprin®, Rhonal®, Sedergine®. Multicomponentes que contienen ácido acetilsalicílico en su composición: Actron Compuesto®, Acyflox®, Cafiaspirina ®, Aspirina Complex®, Aspirina C®, Aspirina Plus®, Calmante vitaminado Perez Jimenez®, Calmante vitaminado Rinver®, Cerebrino®, Dolmen ®, Dolofarma®, Dolviran®, Mejoral cafeina®, Neocibalena®, Okaldol ®, Okaldol masticable®, Sedergine C®.

• Forma farmacéutica :

  • En España existen comercializadas formas de administración oral (comprimidos, comprimidos masticables, grageas y sobres) y parenteral (intramuscular, intravenosa) de ácido acetilsalicílico destinado a su uso como analgésico.

  • Existen otras formas farmacéuticas orales de ácido acetilsalicílico destinadas a su utilización como antiagregante plaquetar, pero no se describen en esta ficha. Para más información consulte la ficha de ácido acetilsalicílico (antiagregante).

• Comparten  como  núcleo  fundamental  el ácido  salicílico ,  2  hidroxibenzoico

Figura   1.   Aspirina  

• Es un  producto de  síntesis  en  el que  se  han  utilizado  diversas  estrategias,  como  formación  de ésteres  del ácido  salicílico por  sustitución   sobre  el  greupo  carboxilo  o  hidroxilo,  formación  de sales  del ácido salicílico  y  adición  de otras moléculas  o  grupos  aromáticos  diversos

• La aspirina vía oral es rápidamente absorbida desde el estómago e intestino delgado, y su efecto antiplaquetario comienza 60 min posterior a su ingesta.
• Tras la administración oral se obtienen concentraciones plasmáticas apreciables a los 20-30 minutos y máximas a los 60-120 minutos tras absorción en el intestino delgado  . La tasa de absorción depende de diversos factores, entre los cuales destacan la velocidad de desintegración y disolución que varían según la forma galénica, el pH gástrico e intestinal, la velocidad de  vaciamiento gástrico y la presencia de alimentos en el tracto digestivo. Una vez absorbidos se unen a proteínas plasmáticas, fundamentalmente albúmina, en una proporción que depende de las concentraciones plasmáticas alcanzadas.
• Es posteriormente metabolizado en el hígado a través de diversas reacciones de conjugación. Su eliminación es básicamente renal produciéndose tanto por filtración glomerular como por secreción a nivel de los túbulos proximales

I.-EN CUANTO A LA AGREGACIÓN PLAQUETARIA 

• La acción antiplaquetaria de la aspirina se atribuye principalmente a la inhibición irreversible de la actividad de la ciclooxigenasa por acetilación del grupo hidroxilo-serina de dicha enzima 3. De esta forma se interrumpe la transformación del ácido araquidónico en sus derivados ciclooxigenados así como los mecanismos fisiopatológicos en los que éstos están implicados, reduciéndose la producción de tromboxano A2 (TxA2). Una dosis única de 325 mgrs logra una tasa de inactivación enzimática cercana al 90%
• Como las plaquetas son células anucleadas y, por tanto, incapaces de llevar a cabo la síntesis proteica, no pueden reponer la actividad enzimática, por lo que la inhibición enzimática se prolonga durante toda la vida de la plaqueta, de 4 a 7 días. Una dosis oral única de 50 mgrs de aspirina con recubrimiento entérico ha demostrado ser suficiente para inhibir la síntesis plaquetaria de TxA2 en varones adultos sanos, manteniéndose el efecto inhibidor sobre la agregación plaquetaria durante 3 días después. Además esta acción es ejercida también sobre los megacariocitos. La recuperación de la actividad enzimática de las plaquetas se produce posteriormente a un ritmo lineal y comienza a ser detectable a las 96 horas 4

Figura 1 . Mecanismo de acción de la  aspirina  (modificado  de 6 ) El ácido araquidónico liberado por la fosfolipasa A2 sufre la acción de la ciclooxigenasa dando lugar en la plaqueta a la formación de tromboxano A2 (agregante plaquetario) y en la pared vascular prostaciclina (antiagregante plaquetario). La inhibición de esta enzima altera el equilibrio entre ambos compuestos, pudiéndose traducirse al final en una acción antiagregante. 

• Además de inhibir la síntesis de TxA2, la aspirina inhibe la formación de prostaciclina por las células endoteliales. Las células del endotelio vascular, en contraste con las plaquetas, pueden recuperarse de la inhibición de la ciclooxigenasa inducida por la aspirina por síntesis de novo de la enzima. La acción sobre la ciclooxigenasa del endotelio vascular requiere más dosis de aspirina y se ha postulado que su efecto puede ser transitorio 7
• La aspirina bloquea también la agregación secundaria inducida por la trombina, colágeno, ADP o ácido araquidónico, debido a que inhibe la producción plaquetaria de diacilglicerol, aunque este efecto es menos duradero que la acción sobre la ciclooxigenasa y es dependiente de la dosis. Así se han encontrado fracasos en la inhibición en la agregación plaquetaria in vitro tras la administración de ADP y ácido araquidónico, en el 16% de los pacientes que recibían dosis de aspirina inferiores a 650 mgrs/día, y en ninguno con dosis superiores a 975 mgrs/día 8
• Otro efecto de la aspirina sobre las plaquetas es que disminuye la secreción de gránulos densos implicada en la liberación de sustancias proagregantes y vasoactivas durante la activación plaquetaria (25). Además, un metabolito de la aspirina, el ácido salicílico, tiene cierto efecto fibrinolítico debido a su interacción con los neutrófilos y monocitos con liberación de enzimas proteolíticas (catepsina G y elastasa). Este último efecto posiblemente condicione el riesgo de mayor hemorragia durante cirugía de by-pass coronario en enfermos tratados previamente con aspirina.
• La inhibición de la ciclooxigenasa no excluye de forma absoluta el papel trombogénico de las plaquetas, pues éstas pueden ser activadas a través de otras rutas, como la calmodulina o vía del factor activador plaquetario (26). Esto contribuye a explicar los fracasos terapéuticos observados en ensayos clínicos y en la práctica diaria en relación con el uso de aspirina como profilaxis antitrombótica 9

II.-EN CUANTO A LA ANALGESIA

• Actúan en líneas generales en virtud de su contenido de ácido salicícilico aunque algunos efectos de la aspirina  se deben  a su capacidad para acetilar las proteínas , como es la inhibición irreversible de la ciclooxigenasa  plaquetaria, que otros  salicilatos  no presentan

• Actúa   en casi todos los tejidos del organismo. Atraviesan  la barrera H-E lentamente debido a la gran cantidad de fármaco  que está ionizado y fácilmente  la barrera plcentaria .

• No  obstante   se   considera  que   su  acción   fundamentalmente es a nivel periférico10

• Desde  el principio  de  su  empleo  clínico  se  conocen   las propiedades  analgésicas  y  antiinflamatorias  del  AAS  . Aunque  van  en paralelo  no  existe  una  relación  causa  -  consecuencia  entre  ambas,  ya  que las  dosis  necesarias  para  obtener  analgesia  son notablemente  inferiores  a las  precisas  para  disminuir  las  manifestaciones  inflamatorias .  Así  , en el caso del AAS, la dosis  diaria  para  disminuir  el  dolor  es  de 2-4g, mientras  que la  necesaria  para  reducir las manifestaciones  inflamatorias    es  de  4- 6  g  .  

• Una de las propiedades de la formulación de aspirina, en sus diversas presentaciones, es la rápida disolución de sus comprimidos, por lo que su efecto es comparablemente más rápido que otros analgésicos. Se absorbe rápidamente y luego de 20-30 minutos de su consumo, empieza a ejercer sus acciones de alivio. En general, su efecto dura entre 6 y 8 horas, más o menos
• Se utiliza para  aliviar dolores  de  intensidad moderada o media .  Se  alcanza un techo analgésico claramente inferior al de los opioides.

Tabla  1.  Principales características diferenciales entre los AINE y los  opioides.

• Dentro del control del  dolor con AINES  tener en cuenta:

a) El control del dolor de la inflamación:la propia actividad antiinflamatoria contribuye a disminuir la cascada de producción , liberación y acceso de sustancias que pueden sensibilizar a activar directamente las terminaciones sensitivas.

b) El control de la infiltración celular :  considerar que en medida que los AINE  controle este proceso , tambien  se manifestará  en mayor medida su acción anlgésicaAsí, en determinadas inflamaciones reumáticas , el componente celular y los procesos degenerativos rebasan las posibilidades de acción de los AINE como analgésicos y como antiinflamatorios

1.-Antiagregante plaquetario :  Es antiagregante a dosis de 0,3- 0,5 g / día . dosis superiores a 5 g/ día disminuyen la síntesis de protrombina. Su efecto inhibitorio de la agregación plaquetaria se mantiene durante toda la vida de las plaquetas (7-10 días), dada la inhibición irreversible sobre COX-1 y COX-211

2.-Antiinflamatoria : a dosis superiores a 4 g / día.

•   La  respuesta inflamatoria siempre va acompañada por la liberación de diversos prostanoides. El más frecuentemente encontrado es la PGE2 y, en menor medida, la PGI2. Además, durante los procesos más inmediatos de la inflamación, los mastocitos liberan PGD2. Todos ellos son potentes vasodilatadores, lo que provoca que las arteriolas precapilares aumenten su calibre, conduciendo al típico color rojo («rubor») en la piel correspondiente a las áreas inflamadas. Además, potencian el efecto de la bradicinina y de la histamina sobre la permeabilidad vascular, favoreciendo la formación del típico edema («tumor»), aunque no tienen un efecto directo de este tipo, y potenciando el efecto algógeno (doloroso) de la bradicinina. 
•  La PGE2 tiene una cierta capacidad de retrocontrol del proceso inflamatorio a través de la regulación de las células inflamatorias. En este sentido, es capaz de reducir la liberación de enzimas lisosómicas y formación de radicales superóxido por los neutrófilos. También inhibe la activación de los macrófagos y de los linfocitos. Sin embargo, este efecto regulador es muy limitado y frecuentemente essobrepasado el propio proceso inflamatorio

3.-Antipirético : cuando la temperatura está patológicamente elevada

4.-Uricosúrico : a dosis elevadas de 6- 10 g/d ; a dosis bajas tiene el efecto opuesto .

5.-Sobre el SNC : estimula el centro respiratorio, dando lugar a hiperpnea, hipocapnia y alcalosis respiratoria, que por efecto compensador más el propio efecto acidificante puede terminar en una acidosis metabólica

6.-Desplaza las hormonas tioideas de su i¡unión a proteínas plasmáticas

• Administración por vía oral  .
  • Generalidades :  Dosis y pautas de los antiagregantes empleados en la práctica clínica
  • Con el fin de reducir la toxicidad gástrica se emplean diferentes formulaciones galénicas que pretenden aumentar la solubilidad del principio activo ( formas solubles, tamponadas y efervescentes  , o retrasar su absorción hasta el duodeno ( formas retardadas o de liberación controlada ) . Estas últimas favorecen una acción prolongada del fármaco y se basan en la microencapsulación , permitiendo la administración cada 8 o 12 horas . La absorción gástrica se acelera con las formas solubles y efervescentes del AAS , mientras que las tamponadas presentan una menor agrsión sobre la mucosa gástrica
  • Dosis oral en adultos y niños mayores de 16años:
    • Dolor y fiebre: 500 mg cada 4/6 horas. Dosis máxima 4 gramos al día.
    • Procesos inflamatorios: De 750 a 1000 mg cada 6 horas.
    • Antiagragante plaquetario :  dosis  oscila entre 75 y 325 mg/día. Dosis superiores no aumentan su eficacia antiagregante pero sí incrementan sus efectos adversos, entre ellos la alteración gastrointestinal.
  • Las recomendaciones de dosis para las presentaciones multicomponentes pueden variar en función del resto de componentes del preparado.
  • Recordar :  es peor tolerado por las personas mayores y en tratamientos de larga duración. Tiene la particularidad de que su efecto antiagregante plaquetario se alarga hasta 10 días después de suspender el tratamiento y, por tanto, aumenta la incidencia de una posible hemorragia. 

• Administración por vía intravenosa

  • Dosis inyectable:

    • Adultos: 1 vial cada 8-24 horas.
    • Niños: De 20 a 50 mg por kilo de peso al día.

• Administración por vía rectal 

  • 10-15 mg/kg/dosis cada 4-6 horas hasta un máximo de 4 g/día.

• Digestivos : irritación de la mucosa gástrica ,erosiones . úlceras con hemtamesis y melenas ,dispepsias , náuseas, vómitos ,
• Hemorragias 
  • La complicación hemorrágica más frecuente es la hemorragia digestiva alta.. Otra posible complicación con el uso de la aspirina es la hemorragia intracraneal.
  • En  el contexto  de una  cirugía  :  
    • El tratamiento con aspirina incrementa el riesgo hemorrágico, aunque este parece ser de carácter intrascendente.De hecho, una encuesta realizada a cirujanos vasculares (en cirugía de carótida) demostró que estos no podían distinguir,según el sangrado perioperatorio, a los pacientes tratados o no con aspirina12. Burger et al.13, en su metaanálisis realizado en 2005, encontraron que dosis bajas de aspirina (75-100 mg) mantenidas durante el período perioperatorio incrementaban el riesgo de sangrado un 50%. Sin embargo,el incremento de sangrado no se acompañaba de un aumento de la morbilidad o mortalidad quirúrgica, por lo que concluyeron que el beneficio neto de continuar el tratamiento con aspirina durante el perioperatorio podía superar al riesgo trombótico de interrumpirlo. Los resultados de este estudio, junto con la evolución de las técnicas quirúrgicas (mínimamente invasivas) y de la medicina perioperatoria, han favorecido un cambio de actitud en el manejo preoperatorio de la aspirina en la última década, considerando su continuación en dosis bajas (? 100 mg/día) como una práctica eficaz (reducción del riesgo trombótico) y segura (exenta de sangrado significativo) en la mayoría de procedimientos quirúrgicos, exceptuando algunos tipos concretos de cirugía,como la neurocirugía, en los que no existe consenso14, 15
    • Sin embargo, la publicación del estudio POISE-2 hapuesto en entredicho esta práctica. En sus conclusionesse afirmó que, en pacientes con bajo o moderado riesgotrombótico en tratamiento crónico con aspirina, reiniciarel tratamiento con aspirina 2 h antes de la cirugía, a dosis de 200 mg, no previene significativamente la aparición deinfarto agudo de miocardio (IAM) y de muerte cardiovascu-lar en los primeros 30 días poscirugía. Además, se afirmó que iniciar el tratamiento con aspirina a dosis de 200 mg desde 2 h antes de la cirugía, en pacientes sin tratamiento previo, aumenta el riesgo hemorrágico sin disminuir los eventos cardiovasculares16. No obstante, tras la pulicación  de  este estudio han surgido dudas tanto respecto a  la metodología seguida en el estudio POISE-2 como a las conclusiones a que se llega en función del diseño del estudio. Por otra parte, múltiples estudios observacionales concluyen lo contrario. En este sentido, un reciente estudio observacional multicéntrico ha comunicado conclusiones opuestas al POISE-2, mostrando que la retirada preoperatoria de aspirina a pacientes con stent coronario produce un incremento de fenómenos trombóticos sin modificar el sangrado17. Además, diversos trabajos recientes han comunicado ausencia de incremento de sangrado al mantener la aspirina en cirugía de columna18, 19, neurocirugía urgente de hemorragia intracraneal20, resección hepática21, neurocirugía de tumores craneales22, prostatectomía23  o cirugía pancreática24
• Se ha demostrado que la aspirina puede causar anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), en especial a grandes dosis y dependiente de la severidad de la enfermedad.
• Neurológicos :  cefaleas y pérdidas de audición
• Síndrome de reye : vómitos y alteraciones de la conciencia que evolucionan con afectación hepática y encefalopatía hasta la muerte.Aparece en niños con antecedentes de gripe o varicela , por lo que se desaconseja su uso en esta población . 
• Salicilismo : intoxicación crónica por salicilatos que curse con cefalea , vértigos , acúfenos , hipoausia y confusión mental
• Intoxicación aguda : con concentraciones plasmáticas de 200 mg / ml . Cursa con hiperventilación y alcalosis respiratoria , hipertermia , deshidratación y alteraciones neurológicas diversas . La alcalosis respiratoria es compensada con acidosis metabólica e hipopotasemia, llegando al final a una acidosis mixta . El tratamiento es la hidratación  y alacalinización de la orina , diálisis , lavado de estómago y bicarbonato sódico iv
• Reacciones de hipersensibilidad (  raras )  :   cursan con edema angioneurótico, rinitis , urticaria , broncoespasmo y disnea . Hay reacciones cruzadas con otros AINEs. Suelen  aparecer a las tres horas siguientes de la ingestión del fármaco. 

• Riesgo de sangrado gastrointestinal cuando se combina la aspirina con el licor o un  anticoagulante 

1. Como antiagregante plaquetario  :   ver  INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS ANTIAGREGANTES
2. Como  analgésico  :  Ver  TRATAMIENTO DEL DOLOR

Ver  CONTRAINDICACIONES DE LOS ANTIAGREGANTES

La aspirina debe ser usada con cautela en pacientes con antecedentes de dispepsia o enfermedad ulcerosa gastroduodenal. En estos casos, los preparados con recubrimiento entérico son mejor tolerados por el paciente, aunque si se sospecha la existencia de una dificultad al vaciamiento gástrico deben evitarse ya que incrementan el riesgo de perforación o complicación hemorrágica. También debe limitarse su uso en enfermos con afectación hepática o renal previa y en estados de bajo gasto o hipovolemia, pues se incrementa el riesgo de manifestaciones tóxicas.