Baclofeno intradural

Última actualización el 15/04/2023

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Introducción

El baclofeno es un agonista GABA-B utilizado habitualmente por vía intradural a  través de una  bomba intradural implantable para el tratamiento de los espasmos y rigideces secundarias a las lesiones del sistema nervioso central 

El empleo de la  vía intradural permite disminuir las dosis del  baclofeno por vía  oral  de 100 a 200 veces . Por otra parte, también son menores las concentraciones plasmáticas , por lo que disminuyen  los efectos adversos asociados a su uso sistémico1

 

.Su indicación  príceps es  el  tratamiento de la espasticidad severa  cuando   fallan  alternativas  terapéuticas más  conservadoras   

Generalidades

El baclofeno es un derivado para-clorofenil del ácido gamma-aminobutírico (GABA) que contiene una mitad feniletilamina.. Actúa como relajante del músculo esquelético a nivel central por lo que tiene que atravesar la barrera hematoencefálica (BHE)  para lograr su acción

 La administración directa de baclofeno en el espacio subaracnoideo proporciona una concentración más elevada en el lugar de acción (los receptores GABA en la médula espinal) y evita los efectos indeseables sistémicos

Aunque el baclofeno  por  vía oral  reduce la espasticidad ya sea de origen espinal o cerebral, su efecto es habitualmente moderado y los efectos adversos (letargia, náusea y diarrea) pueden ser significativos. 

Nombre comercial y forma farmacéutica

El baclofeno  se  comercializa  con  el nombre  de  Lioresal.   Para  su administración está disponible en  diferentes presentaciones 

1) Solución inyectable  en   ampollas de 1 ml  que  contienen  0,05 mg de baclofeno.

Figura  1.  Viales  de Lioresal de 1 mL.

2)  Solución inyectable  en viales de 20 ml  que  contienen  20.000 mcg   de baclofeno (1,000 mcg/mL)

Figura  2.  Viales  de Lioresal  de  20 mL con 20.000 mcg   de baclofeno (1,000 mcg/mL) . 

 

3)  Solución inyectable  en viales de 20 ml  que  contienen  10.000 mcg   de baclofeno (500 mcg/mL)

Figura  3.  Viales  de Lioresal  de  20 mL con 10.000 mcg   de baclofeno (500 mcg/mL) . 

Cabe reseñar

1.- El baclofeno está diluido  en solución isotónica en agua para inyección apirógena estéril. Cada mililitro de concentrado de baclofeno contiene 0.15 mEq de sodio.

2.-No requiere frigorífico para su almacenamiento y es estable a 37º (temperatura corporal). No obstante no debe almacenarse a más de 30º C y no debe congelarse o pasar por autoclave.

3.-Su pH de contraste se sitúa entre 5 y 7.

4.-No contiene conservantes para inyección, por lo que los viales son de un solo uso.

5.-Es compatible con líquido cefalorraquídeo y puede ser diluido solamente con cloruro sódico 0,9% para inyección estéril y sin conservantes

 

 

Características químicas

 Es ligeramente soluble en agua y metanol con un pKa entre 5,4 y 9,5

 

Farmacocinética

El baclofeno atraviesa  mal la  barrera hematoencefálica  tras  administración  por vía  oral   

-->En caso de administración por vía  oral, gran parte del Baclofeno es absorbido por el tracto gastrointestinal, pero con una gran variabilidad entre sujetos. Tras la administración de 40 mg por esta vía, se alcanzan niveles de 500- 600 ng/ml en 2-3 horas que se mantienen por encima de 200 ng/ml a las 8 horas . El rango terapéutico del baclofeno es de 80-395 ng/ml. El efecto de baclofeno por vía oral no es inmediato aparentemente; el inicio del efecto terapéutico puede retrasarse de horas a semanas

-->  Reseñar : 

  • Pacientes que reciben baclofeno  intradural  a   dosis  de  400mg/d   tienen unos  niveles  de  esta  sust  en  LCR  de  380  ng  /  ml 2 vs    al  baclofeno  por vía  oral   ,  con  niveles  en  LCR  mucho  más  bajos   ( < 12 -  95  ng  / ml  ) 3
  • En  adición  ,  los  niveles  de   baclofeno    son  muy  bajos  cuando  se  administra    el  baclofeno  intraduralmente  ( < 5  ng  /  ml  ) 
  • Si  comparamos  los  niveles  en   LCR   del  baclofeno  tras  adm  intrad    u  oral  ,    encontramos  que  estos   son  alredor  de  4  veces  más  altos  con  una  dosis   1/  100  veces  más pequeña    tras  administración por   intradural4

En caso  de administración  por  vía intradural 

  • La vida media con dosis únicas intratecales es corta, por lo que se requiere su administración de forma continua mediante la implantación de un catéter en el espacio subaracnoideo y  administación  a través de bomba  de infusión 
  • Tras la administración intratecal de baclofeno, las concentraciones plasmáticas son muy bajas. Con dosis de 77-400 mcg/día, las concentraciones plasmáticas se encuentran habitualmente por debajo de 10 mg/ml.
  • En  estado  estacionario  durante la  infusión  continua  ,  se  establece  un  gradiente  de  concentración  de  baclofeno  en  la  proporción    1,8 :1    y  8,7:1  (  media  4 :1 )   entre  el  LCR  lumbar  y  el  cisternal  .  Ello  es  de importancia  clínica  ya  que  la  espasticidad   de las  EEII   puede  tratarse  eficazmente  con  poco  efecto  sobre  los  miembros  superiores   y  con  menos  efectos  adversos  sobre  el SNC   debidos  a  efectos   sobre los  centros  cerebrales 
  • Eliminación 
    • Baclofeno tiene una vida media de eliminación de 2.5-4 horas. Su eliminación del líquido cefalorraquídeo se realiza mediante la propia circulación y eliminación de este. La vida media de eliminación de una dosis espinal de 50-100 mcg es de 1,51 horas. Solo un 15% de la dosis se metaboliza en el hígado y el 80% se elimina sin metabolizar en orina.
    • Su eliminación es prácticamente completa a las 72 horas   a) La  semivida  de  eliminación   en  el  LCR  tras  inyección   intratecal única  en  bolo  o  una infusión  breve  de  50  a  136 mg  oscila   entre  1  y  5  h.  No  se  ha  determinado  la  semivida  de eliminación    de  baclofeno  tras  alcanzar  el  estado  estacionario en  el  lCR   b)  Tanto  tras  inyección  única  en bolo  como tras la  infusión  lumbar  subaracnoidea  crónica   , el  aclaramiento  medio  del  LCR  es  de  30  ml  /  h

Mecanismo de acción

I.-A NIVEL PERIFÉRICO  

  • No  tiene  actividad   relevante  periférica   muscular .

II.- A NIVEL  DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL 

  • El baclofeno es un agonista de los receptores para el ácido gamma-aminobutírico (GABA) en el sistema nervioso central.    
  • El  mecanismo de  acción  puede  ser  : 

A.-ESPINAL  :

  • Es un GABA-b agonista  de los  receptores que  se encuentran  en el cuerno posterior de la médula  espinal ( Lámina  de  Rexed II  y III ).
  • Puede  actuar  :
    • Presinápticamente  :  Puesto que el GABA juega un papel principalmente inhibitorio a través de mecanismos presinápticos, el  baclofeno ,  tras  interactuar  con  el  receptor ,  inhibe la  entrada  de  Calcio  ,  con lo  que    impide la  liberación    de NT  excitadores
    • Postsinápticamente  ( cuando  hay  concentraciones  elevadas  en  LCR  )   :  antagoniza  las  acciones  excitadoras  de los  NT

B.-SUPRAESPINAL  :

  • Debido  a  que  el  efecto del  baclofeno  sobre la  espasticidad  se produce  en  las  primeras  24 ? 48  h  tras  el comienzo  de la infusión   se  sugiere que el sitio  de  acción   puede  ser  en  el  cerebro. En este  sentido ,  en una situación fisiopatológica de espasticidad, la cual es resultado de una pérdida relativa del control inhibitorio descendente sobre las neuronas motoras bajas, baclofeno puede ayudar a corregir este disbalance entre excitación e inhibición. 

 

 

El baclofeno  actúa como relajante del músculo esquelético a nivel central por lo que tiene que atravesar la barrera hematoencefálica (BHE)  para lograr su acción
El mecanismo de acción de baclofeno no es del todo conocido. Primeramente parece actuar a nivel de la médula espinal inhibiendo la vía aferente espinal polisináptica y en menor medida la monosinàptica. Por otro lado inhibe el reflejo mono y polisináptico actuando como neurotransmisor neuronal inhibidor o bloqueando la transmisión sináptica excitadora mediante la hiperpolarización de terminales aferentes.

 

 

  • En el  caso  del dolor   se  considera que el baclofeno  antagoniza la acción de neurotransmisores relacionados con la potencia de los estímulos nociceptivos como sustancia P, AcColina a nivel de los cordones posteriores

Lugar de acción

I.-A NIVEL PERIFÉRICO  

  • No  tiene  actividad   relevante  periférica   muscular .

II.- A NIVEL  DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL 

 

A.-Efecto  espinal 

B.-Efecto supraespinal   :  Baclofeno posee actividad supraespinal a juzgar por sus efectos centrales a altas dosis: sedación, ataxia, depresión cardiorrespiratoria, etc. 

Acciones farmacológicas

Efecto analgésico

Estudios  preclínicos  han demostrado  disminución  de la  alodinia en modelos  animales 5

En la actualidad se considera  como  analgésico  como quinta línea en el dolor crónico neuropático6

Otros efectos clínicos

El baclofeno reduce la amplitud y la frecuencia de espasmos musculares (reflejo tónico) que se desencadenan como respuesta al estiramiento muscular en el paciente con lesiones de médula espinal. Simultáneamente y de igual modo suprime el reflejo cutáneo y el tono muscular, pero solo deprime ligeramente la amplitud del espasmo tendinoso (reflejo fásico). En el caso de administración intradural  el  efecto  se produce con  dosis menores que las  requeridas por  vía oral y  con menores  efectos  secundarios 7

El baclofeno  actúa como relajante del músculo esquelético a nivel central 

Los beneficios esperados tras administración del baclofeno intradural son 8: 1) El aumento del rango articular; 2) La facilitación del  movimiento; 3)  El alivio  del dolor por  espasmo; 4) Un menor  riesgo de anquilosis; 5) Un menor riesgo de decúbitos; 6)  Una reducción  del  gasto energético; 7) Una mejor función vesical ; 8) Una facilitación del  lenguaje; 9) Una mayor funcionalidad  de las extremidades superiores; 10 )  Una facilitación  de las  actividades  de la  vida  diaria; 11) Una mejoría en  la  deglución ; 12) Una mejor  comunicación 

En  relación  al  efecto clínico  : 

  • El inicio, la duración de la acción y el pico plasmático de efecto son similares en niños y en adultos, y es aproximadamente de 0.5-1 hora, con un pico a las 4 horas aproximadamente.
  • Los efectos pueden durar entre 4 y 8 horas, aunque tanto el inicio, como el pico y la duración están sujetos a variabilidad individual.
  • Cuando en vez de un bolo administramos una infusión continua de baclofeno, el inicio de acción se produce a las 6-8 horas con un pico de efecto espasmolítico a las 24-48 horas. 

Posología y administración

Efectos adversos

Efectos  indesables  asociados  al  baclofeno 

( producidos con más frecuencia  en  vías de  administración sistémicas (  Ejm : la  vía oral )    que  por vía intradural )

  • El efecto adverso más frecuentemente observado con baclofeno por vía oral es el mareo transitorio. Otros menos frecuentes son cansancio, náusea, vértigo, inestabilidad, hipotonía, debilidad muscular, depresión mental, o cefalea.
  • La incidencia de efectos adversos puede reducirse mediante el incremento gradual de dosis hasta lograr el efecto terapéutico. En pacientes ancianos, con lesión cerebral o enfermedad psiquiátrica puede producirse alucinaciones, euforia, excitación mental, depresión, confusión, o ansiedad. La suspensión brusca del tratamiento puede provocar alucinaciones y/o convulsiones, pero sobre todo aumento de la espasticidad.
  • La sintomatología neuropsiquiátrica es raro que se presente con la terapia por vía oral con baclofeno, siendo más frecuente cuando este se administra por vía intratecal: temblor, visión borrosa, nistagmo, disartria, diplopia, pérdida de memoria, ansiedad, depresión, paranoia, desorientación, dismetría cerebelar, letargia, coma.
  • Los efectos adversos cardiovasculares tales como hipotensión, palpitaciones, disnea o dolor torácico son poco frecuentes con baclofeno oral, pero puede producirse hipotensión y bradicardia con la terapia intratecal.
  • La afectación gastrointestinal se manifiesta en forma de estreñimiento, vómitos, y boca seca, siendo menos frecuente la anorexia, alteración del gusto, dolor abdominal y diarrea.
  • Otros efectos menos frecuentes pero que se han descrito tanto para la vía oral como intratecal son edemas maleolares, rash cutáneo, prurito, ganancia de peso, e incremento de la AST en plasma.
  • Las manifestaciones de toxicidad aguda por baclofeno son ausencia de reflejos, vómitos, hipotonía muscular, salivación, sedación, alteración de la acomodación, coma, depresión respiratoria, y convulsiones. El tratamiento es de soporte; intubación endotraqueal y ventilación mecánica, hidratación y monitorización hasta la reversión espontánea del cuadro clínico. Debe detenerse la infusión y vaciarse completamente la bomba. Si la sobredosis es por vía oral debe realizarse el vaciamiento gástrico inmediato. Aunque no hay un antídoto para tratar la sobredosis intratecal de baclofeno  : 1)  la administración de fisostigmina intravenosa 9  (1-2 mg en 5-10 minutos en adultos y 0.02 mg/kg en niños)  puede revertir la sedación y la depresión respiratoria. Sin embargo puede agravar la bradicardia y provocar trastornos del ritmo cardíaco. 2) puede ser tambión útil  el flumazenilo  intravenoso 10 .Si no está contraindicada la punción lumbar, ésta puede realizarse para extraer 30-40 ml de fluido espinal con el objeto de reducir la concentración de Baclofeno. Como  referencia  al  tratamiento de la sobredosis del baclofeno intratecal  ver  11
  • Tolerancia 
  • La  supresión  brusca  del  baclofeno  oral  o intradural puede  causar  convulsiones , alucinaciones ,  desorientación  ,  discinesias   que  pueden  persisitir  72  h
  • Interacciones  (  fundamentalm  por   vía oral )  : las  sustancias  con  ación  depresora  del  SNC   (  alcohol  , opioides ,  etc  ) pueden  ejercer  efectos  aditivos  con  el baclofeno   ;  el  tto  simultáneo con  ADT   y  baclofeno  (  oral  )    puede provocar  una   hipotonía  muscular  pronuciada  ;  baclofeno  +  antiHTA   desciende  más la  TA

Efectos  indesables  asociados  a a  administración de  baclofeno 

  • Polaquiuria, retención, enuresis, disuria, nicturia, hematuria e imposibilidad para eyacular son otros síntomas que pueden observarse con la terapia intratecal aunque raramente.
  • Granulomas
  • No se ha  apreciado efecto neurotóxico  . Así , no provoca lesiones histológicas después de inyecciones intratecales repetidas en  animales de experimentación12:,13 14.  Tampoco se ha observado en el paciente traumatizado medularmente signos clínicos que sugieran dicho cuadro15   ni  en  casos  de  sobredosis16

 

Interacciones

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Indicaciones

Generalidades  

  • El baclofeno es seguro y efectivo y está aprobada su utilización por la FDA para  el tratamiento de la espasticidad. Sin embargo los estudios que avalan su utilización como analgésico son más escasos. Solo se debe utilizar po via IT cuando existe dolor causado por la espasticidad, acompañado de rigidez y calambres musculares. El uso de baclofeno IT como analgésico de primera elección en otras situaciones no está sustentado.

 

Especificaciones 

1)  En la  espasticidad  

  • Bibliografía  interesante : 17
  • Es la indicación prínceps . 
  • Las ventajas  del   uso del baclofeno intradural   en  comparación  a  otras alternativas  terapéuticas  son   1)  Es una  terapia  no destructiva;  2) Efecto  totalmente  reversible  3) Regulación  de la  dosis  en  mcg 4) Eficacia  mantenida  mediante  perfusión 5) Mejor  tolerada  que la  vo 
  • Representantes son: 1) La espasticidad de origen cerebral18, incluyendo la originada por parálisis cerebral y la lesión cerebral adquirida ; 2) La espasticidad de origen espinal que no toleran o responden adecuadamente a la terapia oral con el fármaco19 ; 3) La esclerosis múltiple, 4) isquemia medular,5)  tumores medulares, 6) mielitis transversa, 7) espondilosis cervical y 8) mielopatía degenerativa. El objetivo de la terapia es mantener el tono muscular lo más normal posible y minimizar la frecuencia de los espasmos sin ocasionar efectos adversos, o bien titular la dosis de baclofeno hasta alcanzar un tono muscular que permita el adecuado control voluntario del movimiento
  • Recordar :   1)   En pacientes con espasticidad severa por daño cerebral grave, frente al criterio tradicional de esperar un año de evolución antes de considerar la terapia a largo plazo con baclofeno intratecal, numerosos estudios sugieren la importancia del inicio precoz del tratamiento, incluso desde los primeros días de producirse la lesión. En la fase inicial de la evolución de la lesión cerebral adquirida, el inicio de la terapia pretende el control del cuadro neurovegetativo así como favorecer la recuperación neurológica y detener o prevenir en lo posible el desarrollo de secuelas derivadas de la lesión a medio y largo plazo. Por otra parte, la terapia persigue facilitar la rehabilitación precoz del paciente.  2)  No  responden  al  baclofeno  la  ataxia , la corea  , la atetosis  

2)  En el alivio del dolor 

  • Como  4ª línea  ya que hay dudas sobre su eficacia  sobre  otra etiología  que no sea la espasticidad 

Tabla  1.   Elección  de  SUSTANCIAS ADMINISTRADAS POR VÍA INTRADURAL   para el  alivio  del  dolor neoplásico  u otra afección terminal con dolor nociceptivo o neuropático localizado6 )

 

Tabla  2.   Elección  de  SUSTANCIAS ADMINISTRADAS POR VÍA INTRADURAL   para el  alivio  del  dolor neoplásico u otra afección terminal con dolor nociceptivo o neuropático difuso6 )

 

Tabla  3.   Elección  de  SUSTANCIAS ADMINISTRADAS POR VÍA INTRADURAL   para el  alivio  del  dolor no neoplásico  u otra afección terminal con dolor nociceptivo o neuropático localizado6 )

Tabla  3.   Elección  de  SUSTANCIAS ADMINISTRADAS POR VÍA INTRADURAL   para el  alivio  del  dolor no neoplásico  u otra afección terminal con dolor nociceptivo o neuropático diseminado6 )

 

  •  

 

Contraindicaciones

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Anexo

Bibliografía  importante : 

20212223

Referencias bibliográficas del artículo

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  3. Plasma and cerebrospinal fluid levels of baclofen (Lioresal) at optimal therapeutic responses in spastic paresis. , por Knutsson E, Lindblom U, Mårtensson A. en J Neurol Sci. Vol. Nov;23(3) , en las páginas 473-84 , año 1974
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Última actualización el 15/04/2023

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