Cilostazol

• El cilostazol es un derivado quinolínico, inhibidor específico de la fosfodiesterasa III celular, que se administra por vía oral. Se utiliza como antitrombótico y en el tratamiento de la claudicación intermitente.

• Nombre comercial : 
  • Ekistol® y Pletal®
• Forma farmacéutica : 
  • Comprimidos  de 100 mg 

• El cilostazol es un inhibidor de la fosfodiesterasa 3, derivado de la 2-oxiquinilona 

• Tras su administración oral, el cilostazol es bien absorbido por el tracto digestivo. La presencia de alimentos grasos aumenta la absorción de forma significativa (las concentraciones plasmáticas máximas aumentan hasta un 90% y el área bajo la curva en un 25%). Las concentraciones plasmáticas de este fármaco son proporcionales a las dosis. Después de la administración de dosis repetidas, las concentraciones de cilostazol y de sus metabolitos activos son dos veces más elevadas que las obtenidas después de dosis únicas. El estado de equilibrio ("steady state") se consigue en unos pocos días. La semivida de eliminación es de unas 11-13 horas.
• El cilostazol se une en un 95-98% a las proteínas del plasma, en particular a la albúmina. La fracción de fármaco libre es mayor en los pacientes con disfunción renal, y parte del fármaco es desplazado de las proteínas por algunos fármacos como la eritromicina, la warfarina o el omeprazol.
• El cilostazol es extensamente metabolizado por la enzimas hepáticas del citocromo P450, fundamentalmente por el sistema CYP3A4, siendo dos de sus metabolitos farmacológicamente activos. Tanto el fármaco nativo como sus metabolitos se excretan en la orina. La farmacocinética del fármaco es idéntica en voluntarios sanos y en pacientes con claudicación intermitente producida por una enfermedad arterial periférica.
• La farmacocinética del cilostazol no es afectada por el género ni la edad de los pacientes. En los fumadores, se observa una reducción de un 20% de los niveles plasmáticos. En pacientes con insuficiencia hepática ligera o moderada, no se observan diferencias significativas en la farmacocinética del cilostazol y de sus metabolitos en comparación con los pacientes normales. No han sido estudiados pacientes con enfermedades hepáticas graves. Tampoco se afecta la farmacocinética del cilostazol y de sus metabolitos activos en la insuficiencia renal ligera o moderada. La insuficiencia renal grave aumenta los niveles del fármaco nativo y de sus metabolitos, pero estos cambios tienen poca relevancia clínica. Aunque no se han estudiado pacientes bajo diálisis, es poco probable que el cilostazol sea aclarado debido a una elevada unión a las proteínas del plasma.

• El fármaco nativo y algunos de sus metabolitos son inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa III, enzima responsable de la degradación del AMP-cíclico. Al aumentar las concentraciones del AMPc en las plaquetas y en los vasos sanguíneos, se produce una inhibición de la agregación de las plaquetas así como una vasodilatación y una reducción de la proliferación vascular. La prostaciclina, sustancia liberada por las células endoteliales incrementa los efectos antiagregantes plaquetarios del cilostazol in vitro, lo que indicaría que el fármaco aumenta la sensibilidad a los estímulos de la adenilatociclasa, lo que contribuye a su acción antiplaquetaria. El cilostazol es un inhibidor de la agregación plaquetaria más potente que la aspirina y la ticlopidina en distintos modelos de agregación plaquetaria (colágeno, ADP. ácido araquidónico, etc). Por otra parte, la inhibición de la fosfodiesterasa de las células musculares lisas de los vasos ocasiona una vasodilatación. Otros efectos farmacológicos observados con el cilostazol son la inhibición de la proliferación vascular inducida por factores de crecimiento y aumento de disponibilidad de óxido nítrico. Estos efectos serían los responsables del menor numero de restenosis observado durante los tratamientos con cilostazol.

• Por razones no conocidas, el cilostazol produce una reducción del 15% de los triglicéridos plasmáticos y un aumento de las HDLs del 10%. Se ha postulado una inhibición de la secreción de los triglicéridos hepáticos o un aumento de la actividad de la lipoproteína-lipasa periférica para explicar los efectos hipolipemiantes del cilostazol.

• El cilostazol ocasiona una dilatación de los lechos vasculares, siendo este efecto mayor en la arteria femoral que en las arterias vertebrales, carótida o mesentérica. Las arterias renales no responden a estos efectos vasodilatadores. Como todos los inhibidores de la fosfodiesterasa III, el cilostazol es un fármaco inotrópico positivo que aumenta la frecuencia cardíaca, la fuerza de contracción del miocardio y los flujos coronarios.

• Tiene propiedades antiagregantes plaquetarias y vasodilatadoras.

1)  Como  antiagregante plaquetario  : El cilostazol es un inhibidor de la agregación plaquetaria más potente que el   ácido acetilsalicílico (AAS) y la  ticloplidina en distintos modelos de agregación plaquetaria (colágeno, ADP. ácido araquidónico, etc)

2)  Como  vasodiltador : El cilostazol ha demostrado ser útil en la  claudicación intemritente  al  mejorar la distancia máxima caminada y la distancia recorrida sin dolor respecto a placebo. En la evaluación de la calidad de vida (medida como variable secundaria con cuestionarios específicos), el cilostazol ha obtenido una mejora en la función física pero no en el estado de salud percibida de los pacientes. Se desconoce el efecto del cilostazol en la reducción de la morbimortalidad cardiovascular

•  Tiene una vida media de unas 10 h que puede incrementarse en la disfunción renal

• Prevención de la restenosis coronaria después de la implantación de un stent: Cilostazol en dosis de 100 mg dos veces al día  puede ser  superior a la aspirina y a la ticlopidina.
• En  claudicación intermitente :  Dosis usual oral en adultos: 100mg  cada 12 horas(mañana y noche).

• Se recomienda tomar el cilostazol 30 minutos antes o 2 horas después del desayuno o cena.
• Si el fármaco se administra concomitantemente con fármacos que inhiben el sistema CYP 3A4, las dosis se deben reducir en un 50%.
• Debe de tomarse siempre con un vaso de agua.

• Las reacciones adversas más frecuentemente referidas en ensayos clínicos fueron cefalea (en >30%), diarrea o disminución de la consistencia de las heces (en >15%). Estas reacciones fueron habitualmente de intensidad leve a moderada, siendo a veces aliviadas mediante una reducción de la dosis.
• Las reacciones adversas recogidas en estudios clínicos y en el periodo postcomercialización fueron las siguientes:
  • -Muy frecuentes (?10%): cefalea, diarrea o disminución de la consistencia de las heces.
  • Frecuentes (?1% a <10%): equimosis, edema (periférico, facial), vértigo, palpitación, taquicardia, angina de pecho, arritmia, extrasístoles ventriculares, rinitis, faringitis, náusea y vómitos, dispepsia, flatulencia, dolor abdominal, erupción, prurito, dolor torácico, astenia.
  •  Poco frecuentes (?0,1% a <1%): anemia, reacción alérgica, hiperglucemia, diabetes mellitus, insomnio, sueños anormales, IAM, fibrilación auricular, ICC, taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular, síncope, hemorragia ocular, epistaxis, hemorragia GI, hemorragia inespecífica, hipotensión ortostática, disnea, neumonía, tos, gastritis, mialgia y escalofríos.
  • Raras (?0,01% a <0,1%): aumento del tiempo de sangría, trombocitopenia, insuficiencia renal y función renal anormal.
• La única reacción adversa que provocó una suspensión del tratamiento en ?3% de los pacientes tratados con el cilostazol fue cefalea. Otras causas frecuentes de suspensión fueron palpitación y diarrea (ambos 1,1%). 
• Toxicidad: 
  • La administración de > 30 mg/kg/día durante 52 semanas a los perros produjo lesiones cardiovasculares incluyendo hemorragia endocardíaca, depósitos de hemosiderina y fibrosis en el ventrículo izquierdo, hemorragias en la pared de la aurícula derecha y hemorragias y necrosis en las paredes de la arteria coronaria con un aumento del grosor de la íntima y arteritis. En esta especie animal, dosis inferiores o equivalentes a las utilizadas en la clínica, administradas durante 52 semanas, mostraron unos efectos cardiovasculares similares a los que producen otros inhbidores de la fosfodiesterasa y son debidos a sus efectos inotrópicos. Por el contrario, en las ratas tratadas con 1500 mg/kg/día no se observaron lesiones cardiacas después 5 y 13 semanas de tratamiento. De igual forma, la administración de dosis de hasta 1800 mg/kg/día a monos no produjo ningún efecto cardiovascular si bien en esta especie, los niveles plasmáticos de fármaco libre fueron menores que los observados en el hombre después de las máximas dosis recomendadas.
  • La administración de dosis de hasta 500 mg/kg/día y 1000 mg/kg/día durante 104 semanas a ratas y ratones respectivamente, no evidenció ningún potencial carcinogénico. El cilostazol fue negativo en todas las pruebas de mutagénesis, con la excepción de las pruebas en células ováricas de Hamster chino, en las que se observó un aumento significativo de las aberraciones cromosómicas.

• El cilostazol es metabolizado extensamente por los enzimas del citocromo P450, en particular por los sistemas CYP2C19 y CYP3A4, por lo que deben tomar precauciones cuando se administra con fármacos que son inhibidores de estas enzimas, tales como la eritromicina o el ketoconazol. Así, la administración de 500 mg de eritromicina cada 8 horas con una dosis única de 100 mg de cilostazol aumentó la Cmax de este último en un 47% y el área bajo la curva (AUC) en un 73%.
• Otros potentes inhibidores del sistema CYP3A4 como el itraconazol, miconazol, fluvoxamina, fluoxetina, nefazodona, y sertralina pueden mostrar unos efectos parecidos, aunque no se han realizado estudios clínicos específicos para ponerlos de manifiesto.
• La coadministración de cilostazol y aspirina produjo unos mayores efectos inhibidores de la agregación plaquetaria, si bien no se observaron diferencias clínicamente significativas sobre el tiempo de protrombina o el tiempo de sangrado en comparación con la aspirina sola. Se desconocen los efectos de la administración crónica de ambos fármacos ya que la duración media de los tratamientos conjuntos fueron de 137 días con dosis de aspirina de 75 mg y de 54 días con dosis de aspirina de 325 mg. En estos tratamientos no se observó un aumento de las hemorragias en los pacientes tratados con ambos fármacos en comparación con los tratados con cilostazol y placebo
• El cilostazol en dosis de 25 mg no interfiere con el metabolismo ni con los efectos farmacológicos de la warfarina a pesar de que este anticoagulante es metabolizado por las CYP3A4, CYP1A2, y CYP2C19, ni tampoco desplaza a la warfarina de las proteínas del plasma. Sin embargo, se desconocen los efectos de dosis mayores o repetidas sobre la farmacocinética de la warfarina.
• La administración concomitante de omeprazol no afectó significativamente el metabolismo del cilostazol, si bien los niveles plasmáticos de uno de sus metabolitos aumentó en un 69%, probablemente debido a la inhibición del sistema CYP2C19 por el antiácido
• El diltiazem, un inhibidor moderado del CYP2A4 aumenta las concentraciones plasmáticas de cilostazol en un 53%. Por el contrario, no se han observado interacciones farmacocinéticas entre el cilostazol y la lovastatina en dosis de 80 mg.

Vía oral:

• Como antiagregante plaquetario  :  ver  INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS ANTIAGREGANTES  :
• En la  claudicación intermitente .
  • Está indicado principalmente por su efecto sobre el endotelio (vasodilatador) para mejorar la sintomatología de los pacientes con enfermedad arterial en extremidades inferiores 
  • La respuesta suele aparecer al cabo de 2 a 4 semanas después de iniciarse el tratamiento, si bien los mayores efectos clínicos (aumento del tiempo de marcha sin claudicación) son observados al cabo de 12 semanas. La discontinuación del tratamiento con cilostazol no produce un fenómeno de rebote.?

• Generalidades : Ver  CONTRAINDICACIONES DE LOS ANTIAGREGANTES
• Especificaciones :
  • Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida o sospechada al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación.
  • ? Cilostazol no debe utilizarse en pacientes con angina inestable o que hayan tenido infarto de miocardio o intervención coronaria en los últimos seis meses.  En  este  sentido ,   cilostazol y sus metabolitos activos son potentes inhibidores de la fosfodiesterasa III y pueden empeorar la situación clínica de los enfermos con insuficiencia cardíaca. Se ha comprobado un aumento de la mortalidad de estos pacientes en comparación con el placebo, cuando se administran inhibidores de la fosfodiesterasa. La administración de cilostazol está contraindicada en estos pacientes.
  • Tampoco deberá emplearse en aquellos que presenten antecedentes de taquiarritmia severa ni en los que utilicen dos o más antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes
  • El cilostazol se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. En los estudios en la rata, la administración de 1000 g/kg/día estuvo asociada a una reducción de peso de los fetos y a un aumento de las malformaciones cardiovasculares, renales y esqueléticas. Con dosis de 150 mg/kg/día se observó un aumento de la incidencia de defectos del septo ventricular y un retraso de la osificación y, efectos similares fueron obtenidos con dosis de 150 mg/kg/IgE en el conejo. No se han realizado estudios controlados en las mujeres embarazas por lo que no se recomienda la utilización de este fármaco durante el embarazo.
  • El cilostazol se excreta en leche materna de los animales de laboratorio por lo que no se aconseja el uso del fármaco durante la lactancia.