Clopidogrel

• Es un  antiagregante plaquetario (del tipo tienopiridina) perteneciente al grupo de los antagonistas del receptor P2Y12 aprobado bajo el nombre comercial Plavix® (Sanofi Pharmaceuticals) por la FDA en 1997 1
• Este fármaco reemplazo a la ticloplidina  (una tienopiridina de primera generación) al tener  mejor desempeño y menor toxicidad - ejm no estar asociado a discrasias sanguíneas,- 2
• Es  , después del ácido acetilsalicílico (AAS),  el antiagregante plaquetario más utilizado universalmente 3

• Nombre comercial: Iscover® (Bristol Myers Squibb);  Plavix® (Sanofi Pharma Bristol Myers Squibb)
• Forma farmacéutica :  Tableta contiene 75 mg de clopidogrel.

• Es un  fármaco que pertenece  al grupo de las tienopiridinas :  son un grupo de drogas antiplaquetarias cuyo mecanismo de acción es la inhibición del receptor P2Y12 presente en la membrana de las plaquetas, evitando la agregación plaquetaria al impedir la unión de adenosina disfosfato (ADP) a este receptor4

• Una vez administrado el medicamento como una prodroga por vía oral, este se absorbe rápidamente por vía intestinal ; no obstante, la absorción se ve limitada por la glicoproteína-P en el intestino, codificada por el gen ABCB1 (del inglés, ATP-Binding Cassete subfamily B member 1), la cual actúa como una bomba de eflujo expulsando el medicamento, lo cual puede modificar la actividad antiplaquetaria del mismo . El clopidogrel que logra ser absorbido a nivel de las células intestinales llega a través de la circulación portal al hígado en donde es metabolizado por dos vías a saber: en la primera , alrededor del 85% del clopidogrel absorbido es hidrolizado por la carboxilesterasa-1 (CES-1) hepática para convertirlo en un metabolito inactivo (SR26334), conocido como clopidogrel-ácido carboxílico, que es eliminado por la orina y las heces, en similares proporciones y en la segunda vía, el 15% restante del clopidogrel es metabolizado en el hígado mediante un proceso de oxidación de dos pasos mediado por las enzimas de la familia del citocromo P450 (CYP): en el primer paso, el clopidogrel es convertido por las enzimas CYP2C19, CYP1A2 y CYP2B6 en un metabolito intermedio, el 2-oxo-clopidogrel, el cual, en un segundo paso, es transformado por las enzimas CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2B6 en el 5-tiol (R-130964), también conocido como clopidogrel-AM, el metabolito activo del clopidogrel. A partir de este momento, el metabolito activo del clopidogrel entra a circulación sanguínea en donde se une de forma selectiva e irreversible al receptor purinérgico P2Y12, localizado en la membrana de las plaquetas, lo que impide que la activación y la agregación plaquetaria inducida por la unión del ADP a este receptor se lleve a cabo durante toda la vida de la plaqueta5

Figura 1 . Vía metabólica del clopidrogel ( sacado  de 6 ) . 

• Absorción metabolización y distribución:
  • El clopidogrel se absorbe rápidamente después de la administración oral; con dosis repetidas de 75 mg se alcanza la concentración plasmática máxima después de una hora.
  • Sólo alrededor del 50% del clopidogrel administrado por vía oral a una dosis de 75 mg es absorbido en el intestino.
  • El clopidogrel es extensamente metabolizado en el hígado la sustancia de origen es inactiva y alcanza concentraciones plasmáticas por debajo del límite de cuantificación. Requiere activación metabólica en dos fases ----ambas deoxidación----, principalmente por el CYP2C19, y presenta fre-cuentes interacciones.. Su principal metabolito que también es inactivo es un derivado carboxílico el cual representa cerca de 85% del compuesto circulante en plasma no se ha encontrado el metabolito responsable de la actividad del fármaco.
  • El clopidogrel y su principal metabolito se unen reversi­blemente in vitro a las proteínas plasmáticas (98 y 94% respectivamente). La unión es no saturable in vitro por arriba de la concentración de 100 mcg/ml.
  • La administración con alimentos no modifica significa­tivamente la biodisponibilidad.
  • La cinética de los principales metabolitos es lineal (las concentraciones plasmáticas se incrementan en proporción con la dosis) en el rango de dosis comprendido entre 50 y 150 mg de clopidogrel. La absorción es por lo menos de 50% (basado en la excreción urinaria de los principales metabolitos).
  • La vida media del principal metabolito circulante es de 8 horas después de administraciones única y repetidas.
  • Los metabolitos inactivos representan la mayor parte circulante en el plasma de este medicamento (85%), a concentraciones mil veces más altas que el metabolito activo, y su vida media de eliminación es de unas ocho horas después de ingerido 5
• Eliminación: El clopidogrel es eliminado por orina (50%) y por heces (46%) en los cinco días siguientes a su consumo

• Actúa mediante la inhibición irreversible de un receptor llamado P2Y12, un quimioreceptor de ADP  presente en la membrana de las plaquetas  .   El  resultado  es  evitar  la agregación plaquetaria al impedir la unión de adenosina disfosfato (ADP) a este receptor4

Figura 1 . Mecanismo de acción del clopidogrel  (modificado  de 8 )  Su mecanismo de acción es idéntico al de la ticlopidina. El clopidogrel inhibe selectivamente el receptor P2Y 12 , que es uno de los receptores plaquetarios de ADP. Estos receptores tienen 7 dominios transmem- brana y están acoplados a proteínas G inhibidoras  . A través de la unión selectiva al receptor P2Y 12 , el clopi- dogrel antagoniza la inhibición inducida por el ADP de la actividad de la adenilciclasa, que resulta en un incremento de adenosinmonofosfato cíclico (AMPc). Estos valores elevados de AMPc causan un estado re- fractario de la plaqueta y evitan los cambios confor- macionales de los receptores GP IIb/IIIa, obviando la agregación plaquetaria. Así pues, el clopidogrel interfiere con las vías de señalización intraplaquetaria que conduce a la activación de la GP IIb/IIIa

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Efecto antiagregante  plaquetario 

• El efecto antiagregante plaquetario comienza 2 h posterior a su ingesta. 
• La máxima inhibición de la agregación plaquetaria a una única dosis diaria es del 40% al 60% y se alcanza entre dos y seis horas después de la administración, lo que refleja el metabolismo hepático extenso del profármaco. 
• El clopidogrel suele administrarse a dosis de 75 mg diarios, dosis con la cual se consigue un 25-30% de inhibición plaquetaria al 2º día de forma irreversible y una inhibición plaquetaria máxima entre 5º y 7º día.  Estos tiempos se acortan si se administran dosis superiores 9
• Dado su unión irreversible al receptor P2Y12, el efecto del clopidogrel se mantiene durante la vida plaquetaria (7-10 días), similar a la aspirina.  

•  Cada día que se interrumpe la administración de clopidogrel, se consigue una regeneración plaquetaria del 10-14% 10
• Dado las variables farmacocinéticas y farmacodinámicas del clopidogrel se ha visto que un tercio de los pacientes tienen menor efecto antiagregante con las dosis habituales. Algunos factores que alteran la farmacología de este medicamento, incluyen: polimorfismos en transportadores involucrados en la absorción de esta droga (por ejemplo el receptor ABCB1), el hábito tabáquico, polimorfismos en el citocromo CYP2C19, interacciones farmacológicas con otras drogas (por ejemplo; inhibidores de bomba de protones), variables intrínsecas del funcionamiento plaquetario y otras condiciones clínicas, tales como la obesidad, insuficiencia renal, diabetes mellitus y la edad11

• Generalidades :  Dosis y pautas de los antiagregantes empleados en la práctica clínica
• La dosis recomendada de clopidogrel en IAM es 600 mg de carga y luego 75 mg al día a permanencia. El estado de equilibrio se alcanza a los 3-7 días de empezar la administración y se conserva durante el tratamiento a largo plazo.
• Otra opción es administrar una dosis de carga de 300 mg inicialmente y 300 mg previo a la angioplastía percutánea.
•  En el ACV, la dosis sugerida de clopidogrel es 75 mg al día, una vez descartado ACV hemorrágico

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• El principal efecto secundario es la hemorragia pero, a diferencia de la ticloplidina, no produce neutropenia ni trombocitopenia.
• La hemorragia, en diferentes localizaciones y de diferentes niveles de gravedad  es  la reacción adversa (RAM) más frecuentemente notificada
  • En una revisión llevada a cabo por Chassot et al.12,se encontró que mantener el tratamiento con clopidogrel(generalmente asociado a aspirina) en el perioperatorio de cirugía no cardíaca se relacionaba con un aumento medio del 50% del sangrado quirúrgico y de la tasa de transfusión en diversos tipos de cirugía (biopsia transbronquial, cirugía vascular, cirugía visceral,cirugía oral, neurocirugía), sin incremento en la mor-bilidad ni mortalidad. En cambio, en neurocirugía se han publicado casos de hemorragia cerebral mortal en pacientes en quienes se continuó clopidogrel13. Según un  metaanálisis14, la continuación o interrupción menos de 5 días de clopidogrel, tanto en cirugíacardíaca como en no cardíaca, duplica el riesgo de reintervención por hemorragia, confirmando datos previossimilares12 .  Ello  implica la necesidad de realizar interrupción  del  clopidogrel en  cirugía programada 
  • Toxicidad 
    • ?El clopidogrel, similar a la  ticloplidina, puede producir, además de las manifestaciones propias asociadas con el grado de trombocitopatía inducida por ella y por la aspirina que usualmente toma el paciente como parte del tratamiento dual, aunque con una toxicidad menor 15, neutropenia por toxicidad medular 16 y trombocitopenia 17, además de reacciones cutáneas (rash) y angioedema17, . El clopidogrel puede estar asociado con disnea hasta en el 7,8% de los pacientes y ser la razón para abandonar el uso del medicamento en el 0,1% de los pacientes que lo reciben 18 Además, como toxicidad del clopidogrel los pacientes también pueden presentar diarrea 19, entre otras manifestaciones de intolerancia al medicamento. 

• La administración concomitante de clopidogrel con otros fármacos que afectan la hemostasia tales como los antiagregantes plaquetarios, los fármacos trombolíticos o los anticoagulantes entraña el riesgo de un aumento del potencial hemorrágico. Sin embargo, es una práctica común la administración de clopidogrel con alguno de estos agentes. La administración de clopidogrel con aspirina (500 mg dos veces al día un sólo día) no prolongó significativamente el aumento del tiempo de hemorragia inducido por el clopidogrel. Sin embargo, éste último potenció el efecto de la aspirina sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Por otra parte, los derivados cumarínicos reducen considerablemente los efectos antiagregantes plaquetarios del clopidogrel. Se desconoce la seguridad de la administración crónica de clopidogrel con la aspirina, debiéndose tomar las adecuadas precauciones en caso de recurrir a esta práctica.

• Como antiagregante plaquetario  :
  • Generalidades :    ver  INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS ANTIAGREGANTES   :  Es un fármaco indicado para la prevención de los episodios vasculares isquémicos en pacientes de riesgo con ictus isquémico previo, infarto de miocardio o enfermedad arterial periférica.
  • Especificaciones :
    •  El clopidogrel es usado de forma rutinaria para la prevención de eventos trombóticos en enfermedades como el síndrome coronario agudo, cuya administración de una dosis de carga (p. ej. 600 mg) algunas horas antes de que los pacientes se sometan a la intervención coronaria percutánea ha demostrado tener efectos beneficiosos, principalmente para reducir el riesgo de infarto de miocardio 20. Igualmente, el clopidogrel está indicado para la reducción de nuevos eventos ateroescleróticos fatales o no, en infartos de miocardio o accidentes cerebrovasculares recientes 21
    • El Colegio Americano de Cardiología (ACC, por sus siglas en inglés) y la Asociación Americana del Corazón (AHA, por sus siglas en inglés), en sus guías para el manejo del infarto de miocardio con elevación del ST, recomiendan que si el clopidogrel va a ser usado como terapia antiplaquetaria para apoyar la intervención coronaria percutánea luego de la terapia fibrinolítica se debe administrar antes o al momento del procedimiento en los pacientes que no recibieron una dosis de carga previa a una dosis de carga de 300 mg para aquellos que se someten a la intervención dentro de las 24 horas posteriores de recibir la terapia fibrinolítica y a una dosis de carga de 600 mg si la intervención será luego de más de 24 de recibir dicha terapia, seguido en ambos casos de una dosis de mantenimiento de 75 mg diarios luego de la intervención coronaria percutánea. Si el paciente recibió una dosis de carga de clopidogrel con la terapia fibrinolítica se debe continuar con una dosis de clopidogrel de 75 mg al día sin una dosis de carga adicional 22 

• Ver  CONTRAINDICACIONES DE LOS ANTIAGREGANTES