Introducción
La SENSIBILIZACIÓN CENTRAL EN EL DOLOR se desarrolla en el contexto de una reacción inflamatoria local en el que juga un papel relevante la RESPUESTA DEL SISTEMA INMUNOLÓGICO AL DOLOR
Contenido del artículo
- Se ha demostrado que el sistema nervioso central , y más específicamente en el asta posterior de la médula espinal, se producen alteraciones estucturales ante estímulos nociceptivos repetidos o de gran intensidad - es decir, cuando hay una modulación de la información nociceptiva en estado sensibilizado -. Recientemente se ha acuñado el término neuroplasticidad para definir este " recableado " . En este estado ( figura 1) :
- Hay una disminución de la inhibición vía los receptores presinápticos (adenosina, serotonina, opioides m. GABA A/B ).
- Hay una facilitación presináptica vía retroalimentación positiva de los autorreceptores (receptores NMDA, receptores purinérigicos P2X,receptores metabotrópicos del glutamato mGluR ).
- Hay mensajes retrógrados como la difusión de NO desde las dendritas postsinápticas hacia la terminal axómica presináptica que inducen un incremento el la liberació de NT.
- Hay un aumento de los canales de calcio sensibles al voltaje (CCSV).
- Hay un incremento en la despolarización postsináptica mediada por NT excitatorios que remueven el magnesio ( Mg) que bloquea el receptor de glutamato NMDA e incrementa la actividad postsináptica
- Hay cambios posttransducción de receptores metabotrópicos ( mgluR, NKI ) , y de recepotres ionotrópicos regulados por voltaje ( como el delncanal de sodio dependiente de voltaje subtipo 1.8 (Nav1.8) ) y activados por ligandos ( como el receptor del glutamato NMDA ). Estos cambios conducen a un incremento en el calcio extracelular , activación de proteinKinasa C ( PKC ) , lo cual modific el potencial de membrana en reposo
- Hay un incremento en la eficacia postsináptica por aumento en la expresión de receptores excitatorios secundario a la sobrerregulación genética
Figura 1. Mecanismos moleculares de sensibilización central en la primera sinapsis nociceptiva en el asta dorsal ante un estímulo nociceptivo agudo. A nivel presináptico, hay activación de receptores de citokinas y receptores de quimiocinas (CCR2, CXCR1, TNFR ) que dan como resultado la fosforilación y activación de la quinasa regulada por señales extracelulares (P-ERK) y p38 (P-p38), lo que conduce a una mayor liberación de glutamato (Glu) de la vesículas sinápticas a través de la activación de canales iónicos potencial receptor transitorio canal iónico V1, dependiente de voltaje canal de iones sodio 1.7 (Nav1.7) y canal de sodio dependiente de voltaje subtipo 1.8 (Nav1.8). En este proceso juegan un papel relevante las citoKinas y quimiokinas proinflamatorias (por ejemplo, factor de necrosis tumoral [TNF], interleucina [IL] -1? y quimiocinas) liberadas desde células gliales. A nivel postsináptico, la mayor liberación de neurotransmisores (por ejemplo, glutamato) produce la despolarización postsináptica mediada por NT excitatorios que remueven el magnesio ( Mg) que bloquea el receptor de glutamato NMDA e incrementa la actividad postsináptica ( paso 1) . Por otra parte, se aprecian cambios postransducción de receptores metabotrópicos ( como el receptor del glutamato AMPAR) ( paso 2) y modulación negativa de la subunidad del canal de potasio Kv4.2 (paso 3). Otros cambios inducidos por la fosforilación y activación de la quinasa regulada por señales extracelulares (P-ERK) y p38 (P-p38) son : 1) la inducción de fosforilación de la proteína de unión al elemento de respuesta (P-CREB) (paso 4). CREB es un factor de transcripción crítico que controla la expresión de genes pronociceptivos. Todos estos cambios conducen a un incremento en el calcio extracelular, activación de proteinKinasa C (PKC), lo cual modifica el potencial de membrana en reposo. Por último mencionar la acción paradójica de la ?-arrestina 2 (?arr2) la cual inhibe el receptor de N-metil-D-aspartato y la señalización de la quinasa regulada por señales extracelulares, lo que lleva a una transición del dolor agudo al dolor crónico . CXCR2 = receptor 2 de quimiocina con motivo CXC; IL-1R = receptor de interleucina-1; TNFR = receptor del factor de necrosis tumoral
- Estos cambios se produce en el contexto de una reacción inflamatoria. Así, si en condiciones normales la médula espinal es un sitio especial desde el punto de vista inmunológico en base que está aislado anatómica/fisiológica y bioquímicamente -1) hay una barrera hematoespinal que la protege de posibles patógenos ; 2) no hay células presentadoras de antígenos clásicas que potencian los mecanismos de inflamación (ejm: células dendríticas), 3) los astrocitos suprimen o anergizan linfocitos T y/o producen localmente factores que suprimen y regulan la producción de respuestas inmunes - , la integración de estímulos nociceptivos intensos, repetitivos y sostenidos en la médula espinal cambia estas condiciones y conlleva ( figura 2 ) :
- Un incremento de la permeabilidad de la barrera hematoespinal : tras una lesión periférica del nervio periférico o una lesión espinal hay un aumento de permeabilidad de la barrera hematoespinal que conlleva que diversos mediadores químicos endógenos ,factorers de crecimiento, macrófagos y células inmunitarias puedan penetrar en el SNC y desarrollar fenómenos de neuroinflamación. Esta permeabilidad abarca no sólo la porción afectada de la médula espinal sino que progresivamente asciende rostralmente. Una de las sustancias que facilita la permeabilidad de la membrana es el factor quimiotáctico CCL2 secretado desde las terminales de las fibras aferentes primarias tras una lesión nerviosa. Otras moléculas consideradas esenciales en dicha permeabilidad provienen de los astrocitos y la microglía activadas por lo que la activación glial se considera un prerrequisito para que se produzca dicha permeabilidad.
- El reclutamiento de células presentadoras de antígenos como la microglía. La microglía, células inmunes primarias del sistema nervioso central, contribuye tras su reclutamiento y activación en la generación de estados de hipersensibilidad a los estímulos nóxicos. Estas células son esenciales en el inicio de la inflamación , la fagocitosis y la liberación de sustancias pronociceptivas. Es interesante remarcar que la activación de la microglia sucede en las primeras fases de la sensibilización central y precede a la astrogliosis , lo que induce a pesar que la microglía es importante en el inicio de los mecanismos que sustentan dolores como el dolor neuropático, pero son los astrocitos los encargados en su mantenimiento.
- El cambio del microambiente inmunosupresor. Ante situación de perpetuación de la señal nociceptiva se produce al cambio del microambiente inmunosupresor a otro propicio para el reclutamiento y la activación de células inmunes. Para favorecer este cambio parece ser que la producción del complemento tras la lesión nerviosa es esencial para apoyar la activación y supervivencia de linfocitos T en el sistema nervioso central
Fig 2. Inflamación de la médula espinal. (A) En condiciones normales,los linfocitos T no infiltran el sistema nervioso central debido a que la barrera hematoespinal está intacta. Tampoco se observan en la médula espinal células presentadoras de antígenos clásicas (ejm: células dendríticas). Es posible observar un microambiente inmunosupresor que evita fenómenos inflamatorios . Las elementos neuronales del asta dorsal de la médula espinal funcionan normalmente. (B) Tras una lesion primaria o una disfunción de la actividad de las terminales centrales de las fibras aferentes primarias . Las terminales centrales de las fibras aferentes primarias expresan mediadores proinflamatorios que incluyen los factores quimiotácitos CCL2 y CX3CL1, que hacen que activen la microglía y actúen sobre las células de la membrana facilitando la permeabilidad de la membrana hematoespinal. Los linfocitos T activados (expresan LFA-1) penetran en el asta posterior de la médula espinal interviniendo en la inflamación neurógena. El cambio de ambiente inmunosupresor facilita su supervivencia.
Última actualización el 28/09/2020