Contexto en el que se desarrolla la sensibilización central: inflamación de la médula espinal

• Se ha demostrado que el  sistema nervioso central , y más específicamente en el  asta posterior de la médula espinal, se producen alteraciones  estucturales ante estímulos nociceptivos  repetidos  o  de  gran intensidad  - es  decir,  cuando  hay una modulación de la información nociceptiva en estado sensibilizado -. Recientemente se ha acuñado el término neuroplasticidad para  definir  este  " recableado " . En  este  estado  ( figura 1) :

1. Hay una disminución de la inhibición vía los receptores presinápticos (adenosina, serotonina, opioides m. GABA A/B ).
2. Hay una facilitación presináptica vía retroalimentación positiva de los autorreceptores (receptores NMDA, receptores purinérigicos P2X,receptores metabotrópicos del glutamato mGluR ).
3. Hay mensajes retrógrados como la difusión de NO desde las dendritas postsinápticas hacia la terminal axómica presináptica que inducen un incremento el  la  liberació  de NT.
4. Hay un aumento de los canales de calcio sensibles  al voltaje (CCSV). 
5. Hay un  incremento en la  despolarización postsináptica mediada por  NT  excitatorios  que  remueven el  magnesio ( Mg)  que bloquea  el  receptor de  glutamato  NMDA   e incrementa la  actividad postsináptica
6. Hay cambios posttransducción  de  receptores  metabotrópicos ( mgluR, NKI )  ,  y de  recepotres ionotrópicos  regulados por voltaje   (  como  el  delncanal de sodio dependiente de voltaje subtipo 1.8 (Nav1.8) )  y  activados por ligandos   ( como  el  receptor del  glutamato  NMDA  ).  Estos  cambios   conducen  a un  incremento  en el calcio  extracelular ,  activación de  proteinKinasa C (  PKC ) , lo  cual  modific  el potencial  de membrana  en reposo
7. Hay un incremento en la eficacia postsináptica por aumento en la expresión  de receptores excitatorios secundario a la sobrerregulación genética

Figura 1. Mecanismos moleculares de sensibilización central  en la primera sinapsis nociceptiva en el asta dorsal ante un estímulo nociceptivo agudo. A nivel presináptico, hay activación de receptores de citokinas y receptores de quimiocinas (CCR2, CXCR1, TNFR ) que  dan  como resultado la fosforilación y activación de la quinasa regulada por señales extracelulares (P-ERK) y p38 (P-p38), lo que conduce a una mayor  liberación  de  glutamato  (Glu)  de la vesículas sinápticas a través de la activación de canales iónicos potencial receptor transitorio canal iónico V1, dependiente de voltaje canal de iones sodio 1.7 (Nav1.7) y canal de sodio dependiente de voltaje subtipo 1.8 (Nav1.8). En  este proceso juegan un papel relevante  las citoKinas y quimiokinas proinflamatorias (por ejemplo, factor de necrosis tumoral [TNF], interleucina [IL] -1? y quimiocinas) liberadas desde células gliales. A nivel postsináptico, la mayor liberación de neurotransmisores (por ejemplo, glutamato) produce la despolarización postsináptica mediada por  NT excitatorios  que  remueven el  magnesio ( Mg)  que bloquea el receptor de glutamato NMDA e incrementa la actividad postsináptica ( paso 1)  . Por otra parte, se aprecian  cambios postransducción de receptores metabotrópicos ( como  el receptor del glutamato   AMPAR)  (  paso 2)  y  modulación negativa de la subunidad del canal de potasio Kv4.2 (paso 3). Otros cambios inducidos por la fosforilación y activación de la quinasa regulada por señales extracelulares (P-ERK) y p38 (P-p38)  son : 1) la inducción de fosforilación de la proteína de unión al elemento de respuesta (P-CREB) (paso 4). CREB es un factor de transcripción crítico que controla la expresión de genes pronociceptivos. Todos estos  cambios  conducen  a un  incremento  en el calcio  extracelular,  activación de proteinKinasa C (PKC), lo  cual modifica  el potencial  de membrana  en reposo.  Por último mencionar  la acción paradójica  de la  ?-arrestina 2 (?arr2)  la cual inhibe el receptor de N-metil-D-aspartato y la señalización de la quinasa regulada por señales extracelulares, lo que lleva a una transición del dolor agudo al dolor crónico  . CXCR2 = receptor 2 de quimiocina con motivo CXC; IL-1R = receptor de interleucina-1; TNFR = receptor del factor de necrosis tumoral

• Estos cambios se produce en el contexto de una reacción inflamatoria. Así, si en condiciones normales la médula espinal es un sitio especial desde el punto de vista inmunológico en base que está aislado anatómica/fisiológica y bioquímicamente -1) hay una barrera hematoespinal que la protege de posibles patógenos ; 2) no hay células presentadoras de antígenos clásicas que potencian los mecanismos de inflamación (ejm: células dendríticas), 3) los astrocitos suprimen o anergizan linfocitos T y/o producen localmente factores que suprimen y regulan la producción de  respuestas inmunes -  , la integración de  estímulos nociceptivos  intensos, repetitivos  y sostenidos en la  médula espinal cambia estas  condiciones y  conlleva ( figura 2 ) :

1. Un incremento de la permeabilidad  de la barrera hematoespinal : tras una lesión periférica  del nervio periférico o una lesión espinal hay un aumento de permeabilidad de la barrera hematoespinal que conlleva que diversos mediadores químicos endógenos ,factorers de crecimiento, macrófagos y  células inmunitarias  puedan penetrar  en  el SNC y  desarrollar  fenómenos de neuroinflamación. Esta permeabilidad abarca no sólo la porción  afectada de la  médula espinal sino que progresivamente asciende rostralmente. Una de las sustancias que facilita la permeabilidad  de  la  membrana  es  el factor quimiotáctico CCL2 secretado desde las terminales de las fibras aferentes primarias tras una lesión nerviosa. Otras moléculas consideradas esenciales en dicha permeabilidad provienen de los astrocitos y la microglía activadas por lo que la activación glial se considera un prerrequisito para que se produzca dicha permeabilidad.
2. El  reclutamiento de células presentadoras de antígenos como la microglía. La microglía, células inmunes primarias del sistema nervioso central, contribuye tras su reclutamiento y activación en la generación de estados de hipersensibilidad  a los  estímulos nóxicos. Estas  células  son  esenciales en el inicio de  la inflamación , la fagocitosis y la liberación  de  sustancias pronociceptivas. Es interesante remarcar que  la  activación  de la microglia sucede  en  las primeras fases de la sensibilización central  y precede a la astrogliosis , lo que induce a pesar que la microglía es importante en el inicio de los mecanismos que sustentan dolores como el  dolor neuropático, pero son los astrocitos los encargados en su mantenimiento.
3. El cambio del microambiente inmunosupresor. Ante situación de perpetuación de la señal nociceptiva se produce al cambio del microambiente inmunosupresor a otro propicio para el reclutamiento y la activación de células inmunes. Para  favorecer  este cambio parece ser que la producción del complemento tras la lesión nerviosa es esencial para  apoyar  la activación y  supervivencia de linfocitos T  en el sistema nervioso central

Fig 2. Inflamación de la médula espinal. (A) En condiciones normales,los linfocitos T no  infiltran el sistema nervioso central debido a que la barrera hematoespinal está intacta. Tampoco se observan en la médula espinal células presentadoras de antígenos clásicas  (ejm: células dendríticas). Es posible observar un microambiente inmunosupresor que evita fenómenos inflamatorios . Las  elementos neuronales del asta dorsal de la médula espinal funcionan normalmente. (B) Tras una lesion primaria o una  disfunción  de  la  actividad  de las terminales centrales de las fibras aferentes primarias . Las terminales centrales de las fibras aferentes primarias expresan mediadores proinflamatorios  que incluyen  los  factores quimiotácitos CCL2 y CX3CL1, que  hacen  que  activen  la microglía y actúen sobre las  células  de la membrana facilitando la permeabilidad  de la membrana hematoespinal.  Los linfocitos  T  activados (expresan  LFA-1)  penetran  en el  asta posterior de la médula espinal interviniendo en la inflamación neurógena. El cambio  de ambiente inmunosupresor facilita  su  supervivencia.