Introducción
La sensibilización periférica en el dolor se desarrolla en el contexto de una reacción inflamatoria local en el que juega un papel relevante la respuesta del sistema inmunológico al dolor
Contenido del artículo
En condiciones normales las terminaciones nerviosas de las fibras sensoriales están protegidas por una barrera, el perineuro, que aísla el tejido endoneural impidiendo el paso de las grandes moléculas y de las moléculas hidrófilas como los péptidos. Durante la inflamación, la ruptura de esta barrera facilita la difusión de las moléculas. De este modo, la inflamación vuelve hipersensibles a los nociceptores hasta el punto de activarlos mediante estímulos de baja intensidad, como el roce de la sábana sobre la piel después de insolación.
- ¿ Cómo ocurre ?
- El sistema nervioso coopera de forma dinámica con el sistema inmunológico en la creación de una reacción local inflamatoria y una quimiotaxis asociada durante la respuesta aguda frente a la noxa1,2 . Macrófagos, linfocitos y células mastoides interaccionan con la sustancia P, CGRP, y NKA liberados desde las fibras C para formar una ?sopa inflamatoria? de mediadores proalgésicos3 .
- Estas sustancias inducen vasodilatación, extravasación de proteínas plasmáticas y liberación de más mediadores químicos como son el K+, H+, bradikinina, histamina, serotonina, NO, factor de crecimiento nervioso (NGF), citokinas y prostaglandinas4. Colectivamente, esta sopa sensibiliza a los nociceptores con umbrales normalmente altos y activan nociceptores silentes que, en condiciones normales, son inocuos.
- En este contexto , las terminaciones nerviosas simpáticas contribuyen a la sensibilización al liberar noradrenalina y protanoides. El incremento de la expresión del factor de crecimiento nervioso (NGF) ocurre en presencia de citokinas proinflamatorias IL-1? and TNF-?5 .
- El resultado es un incremento de la respuesta de las neuonas sensitvas, con un incremento de la señal nociceptiva que llega a la médula espinal.
Figura 1. Respuesta inflamatoria periférica. La lesión tisular inicia una serie de respuestas locales como son la vasodilatación, cambios en la respuesta del SN autónomo y un reclutamiento de células inmunitarias -una infiltración leucocitaria y de células fagocíticas-.Una variedad de sustancias son liberadas en el área lesionada . De entre ellas reseñar el factor de crecimiento nervioso ( NGF) , citokinas como el factor de necrosis tumoral ( TNF ) y interleukina-1 ( IL-1), prostaglandinas ( PG ) y bradikinina ( BK ) así como péptidos como la sustancia P ( SP ) y purinas como la adenosina . El ph en el área también disminuye. El resultado de estos cambios es un incremento de la respuesta de las neuonas sensitvas , con un incremento de la señal nociceptiva que llega a la médula espinal.
* Las sustancias liberadas responsables de la inflamación pueden clasificarse en tres grupos en función de su origen: 1) las células dañadas, 2) las células de la serie inflamatoria y 3) los propios nociceptores
1) Las células dañadas : La lesión tisular es responsable de la liberación de ATP y de ion H + , que son las únicas sustancias excitadoras en sentido estricto. Los iones hidrógeno activan el receptor ASIC-1 y sensibilizan el receptor TRPV-1. La unión de estos dos receptores, así como el del ATP (P2X 3 ), con sus dos ligandos respectivos, se expresa por la abertura de canales catiónicos que despolariza la terminación libre de la fibra
2) Las células de la serie inflamatoria: Las células del sistema inmunitario (mastocitos, macrófagos) liberan una gran cantidad de sustancias neuroactivas: bradicinina, histamina, serotonina, citocinas (factor de necrosis tumoral [TNF], interleucina 1 [IL-1], IL-6 , IL-8) y neurotrofinas (NGF). Además, la síntesis de las prostaglandinas se desencadena en las células expuestas a agentes proinflamatorios (citocinas, mitógenos, endotoxinas). Estas sustancias se unen a receptores específicos para fosforilar proteínas cinasas que:
- aumentan la eficacia de canales de sodio TTXr;
- disminuyen el umbral de los receptores-transductores como TRPV-1.
3) Los propios nociceptores : Los nociceptores pueden liberar péptidos como la sustancia P, el CGRP y la neurocinina A. La amplificación del mensaje está asegurada no sólo por su liberación en el foco inflamatorio, sino también por un reclutamiento adicional de fibras adyacentes activadas o sensibilizadas, en particular por reflejo axonal. Esto se denomina inflamación neurógena 6[, 7
Figura 2. Esquema simplificado de las relaciones entre los nociceptores y la inflamación 8 ( modificado o de 8 ) . Entre los factores capaces de activar (flechas llenas de color rojo oscuro) y/o de sensibilizar (flechas punteadas de color rojo oscuro) los nociceptores, se distinguen tres grandes grupos. Los primeros (1) están directamente relacionados con la lesión tisular y activan a los nociceptores. Se trata de los iones hidrógeno (H+ ) y del adenosintrifosfato (ATP) procedentes de las lesiones tisulares. Los iones hidrógeno actúan sobre el receptor ASIC1 (canales iónicos sensiblesal ácido) y sensibilizan al receptor Trpv1 (potencial receptor transitorio de la subfamilia vainilloide 1). La unión de estos dos receptores, así como la del ATP (P2X3 ) con sus ligandos respectivos se expresa por la abertura de canales catiónicos que despolariza la terminación libre de la fibra. Los segundos (2, 3) están relacionados con los procesos inflamatorios: se trata de la bradicinina que, además de sus capacidades para aumentar la permeabilidad capilar, es uno de los más potentes agentes algógenos conocidos, así como de las prostaglandinas (PG), los leucotrienos, las citocinas proinflamatorias y el factor de crecimiento nervioso (NGF) que, aparte de sus acciones propias, sensibilizan los receptores a la acción de otras sustancias. Son responsables de la hiperalgesia primaria. Puede a?nadirse la histamina, que es pruriginosa y a concentración más elevada dolorosa, procedente de los gránulos de los mastocitos, y la serotonina (5-HT), procedente de la desgranulación de los mastocitos y de la agregación de los trombocitos. Algunas de estas sustancias (2) se unen a receptores específicos para fosforilar proteínas cinasas (PKA, PKC) que van a aumentar la eficacia de los canales de sodio insensibles a la tetrodotoxina (TTXr) y a disminuir el umbral de los receptores-transductores como Trpv1. Otros (3), como el NGF que se une al receptor de alta afinidad TrkA para constituir el complejo NGF/TrkA, son internalizados y transportados hacia el soma de la neurona ganglionar raquídea para modificar allí la síntesis proteica, en particular aumentar la de los canales de sodio TTXr. Éstos son transportados por el flujo axonal retrógrado para potenciar las terminaciones libres. Los últimos (4) están representados por la sustancia P (sP) y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). Se trata de sustancias liberadas por los propios nociceptores, capaces de activar o de sensibilizar a estos últimos de forma directa o indirecta. A estas reacciones locales se agregan influencias noradrenérgicas (y del neuropéptido Y, colocalizado) procedentes de las fibras posganglionares simpáticas. Podrían estar favorecidas por algunas citocinas, en particular interleucina 8 (IL-8), y algunos aminoácidos excitadores. No se incluyen aquí por razones de claridad del esquema. Los glucocorticoides bloquean la fosfolipasa A2 y, por lo tanto, el metabolismo de los leucotrienos y de las PG, mientras que los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) bloquean preferentemente la ciclooxigenasa 2 (COX-2). SNC: sistema nervioso central; NKA: neurocinina A; EP2 , IP: receptores específicos de las P
- Algunas moléculas tienen la capacidad de provocar desde la periferia cambios de síntesis proteica en los núcleos de las neuronas sensoriales primarias de los ganglios raquídeos. Es el caso del NGF, que, una vez liberado, se une a los receptores de alta afinidad TrkA. Luego, el complejo NGF-TrkA se internaliza y transporta hasta el núcleo de la neurona para actuar sobre la transcripción genética, activando una cadena de se?nales intracelulares. Estos cambios se traducen en un aumento de la síntesis de canales iónicos y de precursores de algunos péptidos, que después serán transportados de forma retrógrada hacia las terminaciones periféricas y/u ortógrada hacia las termina- ciones centrales. De este modo, al final podrá observarse un aumento:
- del número de canales iónicos (TRPV1, Na-TTXr) y de la concentración de péptidos (sustancia P, neurocinina A, CGRP) en la periferia;
- de la concentración de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) a nivel central.
- Al modificar el fenotipo, estos mecanismos hacen que tanto la inflamación como la hiperalgesia primaria y secundaria persistan a largo plazo.
Referencias bibliográficas del artículo
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Última actualización el 09/12/2023