Introducción
El dabigatrán es un fármaco anticoagulante oral de acción directa (ACOD) cuyo efecto anticoagulante es secundario a una acción inhibidora directa frente al factor IIa (trombina).
Al igual que con los antiagregantes plaquetarios , es fundamental realizar una valoración de retirada en pacientes a los que se les van a realizar técnicas intervencionistas para el tratamiento del dolor o procedimientos invasivos
Generalidades
- El dabigatrán etexilato es un fármaco anticoagulante oral de acción directa (ACOD) . Más específicamente es un inhibidor directo, muy específico y reversible de la trombina, que se presenta en forma de profármaco y que, a través de diferentes esterasas, se transforma a nivel gastrointestinal en su forma activa.
- El tratamiento con dabigatrán no precisa monitorización.
Nombre comercial y forma farmacéutica
- Nombre comercial : PRADAXA®
- Forma farmacéutica :
- cápsulas duras 110 mg,
- cápsulas duras de 150 mg
Características químicas
- Se presenta cono dabigraban etexilato, un profármaco que libera el dabigatrán cuando es absorbido.
Farmacocinética
- Tras la administración de una dosis oral, el dabigatrán etexilato se transforma rápida y completamente en dabigatrán. La escisión del profármaco dabigatrán etexilato para liberar el principio activo dabigatrán por hidrólisis catalizada por esterasas, constituye la reacción metabólica predominante. La biodisponibilidad absoluta de dabigatrán tras la administración oral de etexilato es del 6,5%, aproximadamente. En los voluntarios sanos, las concentraciones plasmáticas máximas se obtienen a las 0.5-2.0 horas. Después de dosis repetidas, cuando se alcanza el estado estacionario, las concentraciones de dabigatrán después de dosis de 220 mg son de 270 ng/ml (80-460 ng/ml.). A las 24 horas después de la última dosis, se detectan todavía concentraciones de 40 ng/ml. Los alimentos no afectan a la biodisponibilidad del dabigatrán etexilato, pero incrementan en 2 horas el tiempo requerido para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas.
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Cuando se administra 1-3 horas después de la cirugía, la absorción de dabigatran es relativamente lenta en comparación con la de voluntarios sanos. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a las 6 horas después de la administración en el periodo post-operatorio, debido a factores influyentes como la anestesia, la paresia gastrointestinal y los efectos quirúrgicos independientemente de la formulación oral del medicamento. Se demostró en un estudio adicional que la absorción lenta y retrasada sólo suele observarse el día de realización de la cirugía. En los días posteriores, la absorción de dabigatrán es rápida y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 2 horas después de la administración del medicamento.
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El dabigatrán se une moderamente a las proteínas del plasma (35%) y su volumen de distribución de 60-70L indica una distribución tisular moderada. Dentro del rango de dosis estudiadas, el dabigatrán muestra una farmacocética lineal, siendo la Cmáx. y el área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas respecto al tiempo fueron proporcionales a la dosis. La semi-vida de eliminación es de 12-14 horas en voluntarios sanos y de 14-17 horas en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor.
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El dabigatran se metaboliza por conjugación produciendo 4 acilglucurónidos farmacológicamente activos que constituyen cada uno menos del 10% del dabigatrán total en plasma. El dabigatrán se elimina principalmente en forma inalterada por la orina, a una tasa de aproximadamente 100 ml/min que se corresponde con la tasa de filtración glomerular. El 85% de la dosis se elimina en la orina y 6% en las heces.
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La biodisponibilidad del dabigatrán tras la administración oral es aproximadamente 2,7 veces mayor en voluntarios con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml/min) que en los que no padecen insuficiencia renal.
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En un pequeño número de voluntarios con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 10-30 ml/min), la exposición (AUC) a dabigatrán fue aproximadamente 6 veces mayor.
Mecanismo de acción
- El dabigatrán es un potente inhibidor directo de la trombina, competitivo y reversible. Dado que la trombina (una serina proteasa) permite la conversión de fibrinógeno a fibrina en la cascada de coagulación, su inhibición impide la formación de trombos.
- El dabigatrán también inhibe la trombina libre, la trombina unida a fibrina y la agregación plaquetaria inducida por trombina.
Acciones farmacológicas
Efecto anticoagulante
- En estudios in vivo y ex vivo llevados a cabo en animales se ha demostrado la eficacia antitrombótica y la actividad anticoagulante del dabigatrán tras la administración intravenosa y del dabigatrán etexilato tras la administración oral en diversos modelos animales de trombosis.
- En caso de admimistración oral :
- Su pico máximo de actividad se logra a las 0,5-2 horas.
- Tiene una vida media de 9 a 17 horas, según la edad y la función renal
- A la hora de realizar un estudio de coagulación puede ser que se puedan alterar los tiempos de coagulación con su administración, siendo lo más frecuente la prolongación del tiempo de trombina (TT) y en segundo lugar del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), sin alterar el tiempo de protrombina (TP).
Posología y administración
1.-En Prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o cirugía de reemplazo total de rodilla
- Adultos: La dosis recomendada de dabigatran es de 220 mg una vez al día administrados en 2 dosis de 110 mg. El tratamiento debe iniciarse por vía oral dentro de las 1-4 horas. posteriores a la realización de la cirugía con 110 mg y debe continuarse posteriormente con 220 mg una vez al día durante 10 días en total.
-->La dosis inicial es de 110 mg, y a partir de las 48 horas la dosis recomendada es de 220 mg una vez al día, durante 10 días en prótesis de rodilla y 28-35 días en prótesis de cadera
- Ancianos: La experiencia clínica en pacientes ancianos (>75 años) es limitada. Estos pacientes deben tratarse con precaución. La dosis recomendada es 150 mg una vez al día, tomados en 2 administraciones de 75 mg
- Niños: la seguridad y eficacia del dabigatran no han sido evaluados en niños menores de 18 años-
2.- Prevención del ictus en la fibrilación auricular:
- Adultos: se han administrado dosis de 110 y 150 mg de dabigatran durante 2 años. Las dosis de 110 mg mostraron una eficacia en lo que se refiere a ictus y mortalidad equivalente al tratamiento estándar con warfarina, mientras que las dosis de 150 mg fueron significativamente superiores a la warfarina.
- El tratamiento debe iniciarse siempre que la hemostasia esté asegurada (que el paciente no sangre), después de 1 hora de la intervención y antes de las 4 horas postintervención.
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Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis de dabigatrán en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50 a ?80 ml/min) o moderada (aclaramiento de creatinina 30 a ?50 ml/min) por lo que se pueden utilizar 150 mg 2 veces al día; si bien, en pacientes con alto riesgo de sangrado, se debe considerar una reducción de la dosis de 110 mg 2 veces al día, recomendándose realizar vigilancia clínica. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina (<30 ml/min) el dabigatrán está contraindicado.
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Insuficiencia hepática: los pacientes con elevación de las enzimas hepáticas > 2 veces el límite superior de la normalidad no han sido estudiados, y por lo tanto, no se recomienda el uso del dabigatran en esta población. Se recomienda la determinación de las enzimas hepáticas como parte de la evaluación preoperatoria estándar.
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Olvido de una toma. Se recomienda continuar con las dosis diarias restantes de dabigatrán a la misma hora del día siguiente. No se debe tomar una dosis doble para compensar dosis individuales olvidadas.
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Al igual que con los antiagregantes plaquetarios , es fundamental realizar una valoración de retirada en pacientes a los que se les van a realizar técnicas intervencionistas para el tratamiento del dolor o procedimientos invasivos
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Cambio del tratamiento anticoagulante.
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Tratamiento con Pradaxa a un anticoagulante parenteral. Se recomienda esperar 12 horas después de la última dosis antes de cambiar de dabigatrán a un anticoagulante parenteral.
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Anticoagulante parenteral a Pradaxa. Dabigatrán se debe administrar 0-2 horas antes del momento previsto para administrar la siguiente dosis programada del tratamiento alternativo o en el momento de discontinuación en caso de tratamientos continuos (p.e. heparina no fraccionada intravenosa).
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Tratamiento con Pradaxa a fármacos antagonistas de la vitamina K. Se debe ajustar el tiempo de inicio del AK en función del aclaramiento de creatinina de la siguiente forma:
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Aclaramiento de creatinina ?50 ml/min, iniciar fármacos antagonistas de la vitamina K. 3 días antes de suspender dabigatrán ?
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Aclaramiento de creatinina ?30-<50 ml/min, iniciar fármacos antagonistas de la vitamina K. 2 días antes de suspender dabigatrán
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Fármacos antagonistas de la vitamina K. a Pradaxa. Los fármacos antagonistas de la vitamina K. deben suspenderse. Se puede administrar dabigatrán tan pronto como el Ratio Internacional Normalizado (INR) sea <2,0.
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Efectos adversos
- Los efectos secundarios observados con más frecuencia han sido los episodios de sangrado, presentándose en un 14% de los pacientes. Otros efectos adversos encontrados con frecuencia son: vómitos, nausea, estreñimiento, insomnio, edema periférico y secreción de la herida.
- En caso de sobredosis, no existe un antídoto para dabigatrán y, aunque es dializable, no se dispone de experiencia clínica que demuestre esta actuación.
- Debido al antecedente del ximelagatrán, medicamento del mismo grupo retirado del mercado por su toxicidad hepática, en todos los pacientes incluidos en los ensayos se ha estudiado su funcionalidad hepática. Sin embargo, no se han encontrado diferencias en la incidencia de hepatoxicidad del dabigatran en comparación con enoxaparina en la duración del tratamiento estudiado. La frecuencia de eventos coronarios agudos fue baja y no hubo diferencias significativas entre los grupos.
Interacciones
- No se recomienda el uso concomitante del dabigatran con fármacos que afectan a la coagulación tales como heparinas no fraccionadas y derivados de heparina, heparinas de bajo peso molecular (HBPM), fondaparinux, desirudina, medicamentos trombolíticos, antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidina, dextrano, sulfinpirazona y antagonistas de la vitamina K. Debe tenerse en cuenta que la heparina no fraccionada puede administrarse a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso central o arterial desobstruido,
- La amiodarona es un inhibidor de la proteína transportadora glicoproteína-P y el dabigatrán es un sustrato de este transportador. Al administrar ambos fármacos simultáneamente, el grado y la velocidad de absorción de la amiodarona y su metabolito activo DEA no se vieron alterados prácticamente. El AUC y la Cmax de dabigatrán aumentaron en un 60% y 50% respectivamente.
- No se ha establecido claramente el mecanismo de acción. En base a la larga semivida de amiodarona, la posibilidad de interacción farmacológica puede persistir durante semanas después de la interrupción del tratamiento con amiodarona. Se recomienda reducir la dosis de dabigatrán a 150 mg diarios cuando se administra amiodarona de forma concomitante.
- El dabigatrán etexilato y el dabigatrán no son metabolizados por las isoenzimas del sistema del citocromo P450 y no ejercen efectos in vitro sobre las enzimas del citocromo P450 humano. Por lo tanto, no se prevén interacciones medicamentosas entre el dabigatrán los fármacos que son metabolizados por estas enzimas o que son inductores de las mismas.
- Cuando se administró el dabigatran simultáneamente con diclofenaco, la exposición plasmática de ambos fármacos no se vio alterada, lo que indica que no existe interacción farmacocinética alguna entre el dabigatrán etexilato y el diclofenaco. Sin embargo, debido al riesgo de hemorragia, especialmente con AINEs con semividas de eliminación >12 horas, se recomienda una estrecha vigilancia en busca de signos de hemorragia.
- Debe tenerse precaución con los inhibidores potentes de glicoproteína-P como verapamilo, claritromicina y otros. La quinidina está contraindicada cuando se administra el dabigatrán.
- Los inductores potentes de glicoproteína-P como rifampicina pueden disminuir los niveles plasmáticos de dabigatrán y, por lo tanto, su eficacia. Debe tenerse precaución al administrar estos medicamentos conjuntamente.
- Al administrar dabigatran conjuntamente con pantoprazol, se observó una reducción del área
- bajo la curva de concentración plasmática/tiempo de dabigatrán de aproximadamente el 30%. Sin embargo, esta interacción no parece tener consecuencias clínicamente relevante.
Indicaciones
Como ANTICOAGULANTES :
- Generalidades : ver INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS ANTICOAGULANTES :
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Especificaciones :
- Actualmente este fármaco está indicado para la profilaxis tromboembólica en cirugía traumatológica mayor,
- Dabigatrán etexilato (DA) ha sido autorizado para la prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular (FA) no valvular, con uno o más de los siguientes factores de riesgo: - ictus, ataque isquémico transitorio o embolia sistémica (ES) previos - fracción de eyección ventricular izquierda <40% - insuficiencia cardiaca sintomática ? clase 2 escala New York Heart Association (NYHA) - edad ?75 años - edad ?65 años asociada a uno de los siguientes: diabetes mellitus, enfermedad coronaria o hipertensión
Contraindicaciones
- Generalidades : Ver CONTRAINDICACIONES DE LOS ANTICOAGULANTES
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Especificaciones :El dabigatrán está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. También está contrainidado en:
- Pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min)
- Hemorragia activa clínicamente significativa
- Lesiones orgánicas con riesgo de hemorragia
- Alteración espontánea o farmacológica de la hemostasia
- Insuficiencia o enfermedad hepática que pueda afectar a la supervivencia
- Tratamiento concomitante con quinidina
Anexo
Ficha técnica : Ficha_tecnica_dabigatran.pdf
Última actualización el 08/06/2020