Dantroleno

Presentaciones comerciales: medicamento extranjero. No comercializado en España.

La presentación de dantroleno es en cápsulas para tomar por vía oral  o en viales  para su administración por vía intravenosa

• Dantrium®: cápsulas de 25 y 100 mg.
• Viales de 20 mg de dantroleno sódico.
• En otros países existen presentaciones orales de 50 mg e intravenoso de 250 mg.

Es un derivado hidantoínico

El dantroleno tiene carácter lipófilo y puede atravesar la barrera placentaria. 

POR VÍAS SISTÉMICAS  

• Se absorbe parcialmente por vía oral  (aproximadamente el 20% de la dosis), por ello la forma oral se presenta en forma de sal para mejorar la absorción (aproximadamente 70%), que tiene lugar principalmente en el intestino delgado.
• Después de una dosis de 100 mg, la concentración plasmática máxima de ácido libre tiene lugar al cabo de 3-6 horas, y el metabolito activo (5-hidroxidantroleno) aparece a las 4-8 horas.
• El dantroleno tiene carácter lipófilo y puede atravesar la barrera placentaria. 
• La eliminación del medicamento no metabolizado es por vía urinaria (15-25%), seguida por excreción urinaria del metabolito después de la administración oral.
• La vida media de eliminación es de 15,5 horas tras una dosis oral, y de 12,1 horas después de una administración intravenosa.
• No se ha descrito tolerancia después de su administración crónica

• Se absorbe por vía oral  de forma incompleta (20% ), con un t máx de 1 h, se metaboliza en su mayor parte, y uno de sus metabolitos es parcialmente activo; la t 1/2 es  de unas 9 h.

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Su acción se ejerce sobre el propio aparato contráctil de la fibra muscular : parece inhibir la liberadón de iones Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico, impidiendo así la activación del aparato contráctil y redudendo la fuerza mecánica de la contracción

Este bloqueo no es completo, por lo que no hay supresión total de la contracción

Estos efectos son mayores en las fibras musculares de contracción rápida que en las de contracción lenta y se afectan más las respuestas contráctiles a una única sacudida que a una excitación tetánica de alta frecuenda; pero cada músculo presenta su respuesta óptima al dantroleno a una frecuencia espedfica. Esto significa que los efectos clínicos dependerán del balance existente entre las frecuencias de activación de una motoneurona y el tipo de fibra muscular activado; por lo tanto, su acción no es constante ni uniforme.

El dantroleno afecta también a la contracdón de las fibras musculares existentes en los husos musculares y reduce el incremento de la descarga de las fibras aferentes provocada por la estimulación de fibras fusimotoras

Periférico

Disminución de la contracción del músculo esquelético

1.-Por vía oral  

• Está indicado su uso clínico en el tratamiento de la espasticidad muscular en pacientes con alteraciones de la primera motoneurona, como lesión medular, parálisis cerebral, accidente cerebrovascular o esclerosis múltiple en niños ?5 años.. También  en la prevención y atenuación pre y postoperatoria de la hipertermia maligna en pacientes susceptibles en niños ?5 años 
• Ver dosis y pautas analgésicas de los relajantes musculares por vía oral en dolor crónico

2.-Por vía intravenosa

• Está indicado su uso clínico en el tratamiento de la hipertermia maligna. Prevención y atenuación pre y postoperatoria de la hipertermia maligna en pacientes susceptibles . Aprobado por vía intravenosa por la FDA sin restricción de edad.. También en el síndrome neuroléptico maligno o? label.
• Dosis a emplear :   :
  • I.-En hipertermia maligna En casode profilaxis preoperatorio: 2,5 mg/kg/dosis vía intravenosa  administrada aproximadamente 1 hora y cuarto antes de la cirugía (en infusión durante 1 hora).
  • II.-En  Síndrome neuoléptico maligno :

A.-En crisis 

• Recomendación del protocolo Malignant Hypertermia Association of the United States (MHAUS): dosis inicial de 2,5 mg/kg vía intravenosa de forma continua, repitiendo la dosis hasta que cedan los síntomas o hasta que se alcance la dosis acumulada de 10 mg/kg (algunos pacientes llegan a requerir dosis de 30 mg/kg para el tratamiento inicial).
• Recomendación del fabricante: dosis inicial de 1 mg/kg vía intravenosa.

B.-Seguimiento en la postcrisis :

• Recomendación del protocolo MHAUS: 1 mg/kg cada 4-6 horas (no se especifica la vía de administración) o una infusión continua vía intravenosa a 0,25 mg/kg/hora al menos durante 24 horas. Se puede repetir dosis.
• Recomendación del fabricante: oral 4-8 mg/kg/día, divididos en 4 dosis durante 1-3 días; el dantroleno intravenoso debe usarse para prevenir o atenuar las recurrencias de la hipertermia maligna cuando no se puede usar la vía oral; se debe individualizar la dosis empezando por 1 mg/kg o más dependiendo de la situación clínica.

-->La preparación intravenosa reconstituida (20 mg/60 ml de agua para inyección, con lo que resulta una concentración de 0,333 mg/ml) es estable 6 horas a temperatura ambiente, aunque se recomienda su uso inmediato tras la preparación.

• No es necesario diluirlo más.
• Se debe agitar durante 20 segundos hasta que la solución sea clara.
• Incompatible con suero glucosado al 5%, suero fisiológico y agua bacteriostática.
• En las crisis se debe administrar en dosis rápida intravenosa, preferiblemente por vía central.
• En recipientes de cristal puede precipitar.

-->Observaciones:

• Proteger la solución reconstituida de la luz.
• Evitar la extravasación, debido a que tiene un pH alto.
• Cada vial contiene 3 g de manitol.
• Rechazar las soluciones que contengan algún precipitado.

-->Precauciones :

• No es necesario ajustar la dosis para insuficiencia renal o hepática, aunque el uso de dantroleno oral en pacientes con enfermedad hepática activa está contraindicado
• No se debe usar de forma concomitante con antagonistas del calcio, ya que puede aumentar el riesgo de hiperpotasemia y fallo cardiaco.
• Usar con precaución si existe terapia concomitante con manitol, ya que contiene manitol en la solución.
• En el tratamiento de la hipertermia maligna se deben de llevar a cabo siempre las medidas de soporte: suspender desencadenantes conocidos, administrar oxígeno, enfriar, monitorizar los gases, la diuresis y los electrolitos en sangre.
• La solución intravenosa es muy irritante para las venas periféricas: puede producir una necrosis tisular muy severa si se extravasa, por lo que se ha de administrar en infusión rápida por una vía de gran calibre o por una vía central.

Sus reacciones adversas más importantes son diartea, náuseas, somnolencia y debilidad muscular, que llega a incapatar al padente
para la deambuladón,

El efecto adverso más importante es la hepatotoxicidad, que se ha registrado sobre todo en tratamientos prolongados por vía oral. Sin embargo, los efectos adversos más corrientes son debilidad, somnolencia y vértigo y se pueden presentar tanto la presentación oral como con la intravenosa.

Están descritos otros efectos secundarios a múltiples niveles:

• Cardiovasculares: bloqueo auriculoventricular (dantroleno intravenoso), insuficiencia cardiaca, flebitis, taquicardia, alteración en la tensión arterial.
• Sistema nervioso central: escalofríos, sensación de ahogo, confusión, depresión, mareos, somnolencia (que puede persistir hasta 48 horas después de la dosis), fatiga, cefalea, insomnio, malestar, miastenia, nerviosismo, convulsiones, alteraciones del habla, alteraciones de la voz.
• Dermatológicas: rash acneiforme (oral), sudoración, rash eccematoso, eritema (intravenoso), alteraciones en el cabello, prurito, urticaria.
• Gastrointestinal: anorexia, estreñimiento, dolor abdominal, diarrea, disgeusia, disfagia, gastritis, hemorragia gastrointestinal, náuseas, vómitos, sialorrea.
• Genitourinario: cristaluria, disuria, hematuria, incontinencia o retención urinaria.
• Hematológico: anemia, anemia aplásica, leucopenia, trombocitopenia, linfoma linfocítico.
• Hepático: hepatitis.
• Hipersensibilidad: anafilaxia.
• Local: reacción en el sitio de inyección, necrosis tisular local si existe extravasación.
• Osteomuscular: dolor lumbar o en extremidades, mialgias.
• Oftálmico: visión borrosa, (intravenoso), diplopía, epífora, alteraciones visuales.
• Respiratorio: disnea (intravenoso), derrame pleural con pericarditis, edema pulmonar, insuficiencia respiratoria.
• Miscelánea: fiebre.
• Raro pero grave: disminución de la capacidad vital forzada (intravenoso), disnea (intravenoso), enfermedad hepática, hepatotoxicidad (oral), hipertransaminasemia (oral), fallo de la musculatura respiratoria (intravenoso).

El dantroleno se metaboliza en el hígado, y por tanto es posible que su metabolismo sea acelerado por fármacos que inducen las enzimas microsomales hepáticas.

Su asociación con diazepam puede aumentar los característicos efectos sedantes de este último.

Interacciones teóricas:

• Se han comunicado casos poco frecuentes de bloqueo cardiaco en pacientes tratados simultáneamente con verapamilo y dantroleno. Aunque el dantroleno no presenta efectos sobre el miocardio en estudios experimentales se ha demostrado que la administración concomitante de dantroleno y verapamilo puede originar disfunción cardiaca.
• El clofibrato y la warfarina desplazan al dantroleno de su unión con proteínas mientras que la tulbutamida la aumenta.
• La administración de dantroleno puede potenciar el bloqueo neuromuscular inducido por el vecuronio.

1.- En la  espasticidad  

• Es útil en la espastiddad  tanto espinal como supraespinal.
• El dantroleno es particularmente eficaz:

1.-en pacientes con espasticidad de origen cerebral o espinal, a excepción de la esclerosis múltiple, en la que la espasticidad parece ser más resistente a este agente. 

2.-En la espasticidad de pacientes cuyos cuidados primarios de atención son difíciles a causa de contracciones musculares graves y prolongadas, y a los que no se les causa un perjuicio especial por reducir su potencia muscular.

2.-.En la hipertermia maligna 

3.-En el síndrome neuroléptico maligno

• Hipersensibilidad al dantroleno o a alguno de sus componentes.
• Enfermedad hepática activa (hepatitis o cirrosis).
• No se debe de usar cuando la espasticidad es usada para mantener la postura o el equilibrio.