Estructuras implicadas en la sensibilización central

Las  estructuras implicadas en la sensibilización central son las siguientes :

1.-Neuronas

• Las neuronas son el elemento clave en la sensibilización central. En ellas se desarrollan mecanismos que aumentan la excitabilidad neuronal en el sistema nervioso central . Así, se han identificado  amplificadores sinápticos de la nocicepción en las fibras aferentes primarias tipo C y en las neuronas del  asta posterior de la médula espinal
• Los mecanismos celulares subyacentes responsables de esta amplificación se detallan  en la  figura 1 . Desde el punto de vista morfológico es posible observar cambios fenotípicos como la neurodegeneración secundaria (degeneración, regeneración, constitución de neuromas, remodelación somatotrópica central), y reorganización morfológica. También se aprecian cambios específicos  en el número  y distribución  de  canales iónicos asociados con el patrón de descarga ectópico y dolor persistente asociado a la sensibilización central. Asimismo, se  evidencian respuestas  al  estímulo nóxico  de neuronas que normalmente sólo responden a los estímulos de baja intensidad como consecuencia de conexiones neuronales alteradas como pueden ser las originadas tras el rebrote de las  fibras A? a láminas superficiales de la médula espinal).

Figura 1. Mecanismos moleculares de sensibilización central en la primera sinapsis nociceptiva en el asta posterior de la médula espinal  ante un estímulo nociceptivo agudo. A nivel presináptico, hay activación de receptores de citocinas y receptores de quimiocinas ( CCR2, CXCR1, TNFR ) que  dan  como resultado la fosforilación y activación de la quinasa regulada por señales extracelulares (P-ERK) y p38 (P-p38), lo que conduce a una mayor  liberación  de  glutamato  (Glu)  de la vesículas sinápticas a través de la activación de canales iónicos potencial receptor transitorio canal iónico V1, dependiente de voltaje canal de iones sodio 1.7 (Nav1.7) y canal de sodio dependiente de voltaje subtipo 1.8 (Nav1.8). En  este proceso juegan un papel relevante  las citocinas y quimiocinas proinflamatorias (por ejemplo, factor de necrosis tumoral [TNF], interleucina [IL] -1? y quimiocinas) liberadas desde células gliales. A nivel postsináptico, la mayor liberación de neurotransmisores (por ejemplo, glutamato) produce la despolarización postsináptica mediada por  NT excitatorios  que  remueven el  magnesio ( Mg)  que bloquea el receptor de glutamato NMDA e incrementa la actividad postsináptica ( paso 1)  . Por otra parte, se aprecian  cambios postransducción de receptores metabotrópicos ( como  el receptor del glutamato   AMPAR)  (  paso 2)  y  modulación negativa de la subunidad del canal de potasio Kv4.2 (paso 3). Otros cambios inducidos por la fosforilación y activación de la quinasa regulada por señales extracelulares (P-ERK) y p38 (P-p38)  son : 1) la inducción de fosforilación de la proteína de unión al elemento de respuesta (P-CREB) (paso 4). CREB es un factor de transcripción crítico que controla la expresión de genes pronociceptivos. Todos estos  cambios  conducen  a un  incremento  en el calcio  extracelular,  activación de proteinKinasa C (PKC), lo  cual modifica  el potencial  de membrana  en reposo.  Por último mencionar  la acción paradójica  de la  ?-arrestina 2 (?arr2)  la cual inhibe el receptor de N-metil-D-aspartato y la señalización de la quinasa regulada por señales extracelulares, lo que lleva a una transición del dolor agudo al dolor crónico  . CXCR2 = receptor 2 de quimiocina con motivo CXC; IL-1R = receptor de interleucina-1; TNFR = receptor del factor de necrosis tumoral

2.-Neuroglía

• Desde hace pocos años se reconoce la actuación de las   elementos gliales del asta dorsal de la médula espinal  (astrocitos y microglía) en el inicio y mantenimiento de la sensibilización central ante estímulos nóxicos intensos y repetitivos

Microglía 

• La microglía son los macrófagos residentes del SNC. Junto a otros subtipos celulares constituyen la neuroglía.
• En condiciones normales mantienen la integridad sináptica gracias a su capacidad de monitorizar los campos microelectromagnéticos generados por los axones y dendritas y el microambiente en el están inmersas especialmente en las zonas sinápticas. Estas características funcionales hacen que sean idóneas para detectar funcionamientos alterados en el sistema nervioso central y sean responsables de la respuesta inmunológica en el  sistema nervioso central .
• La microglía se activa  ante  lesiones del nervio periférico -desde las  terminaciones centrales de las aferencias primarias se promueve la liberación de ATP y la quimioina fractalcina - En estos casos, la microglía transforma su morfología basal desde una forma ramificada a una ameboide, cambia la expresión de marcadores  celulares ?entre los que se incluye la expresión de antígenos del  complejo  mayor  de hiistocompatibilidad (antígenos MHC)- y produce y libera diversos mediadores químicos? entre los que  se incluyen citokinas proinflamatorias, factores quimiotácticos( MCP-1,MIP-a) y radicales libres-.Otros mecanismos dependientes de la microglía activada relacionados con la sensibilización central son la fagocitosis de moléculas que inhiben transmisión dolorosa y  la  participación en el proceso  de la muerte celular neuronal ( figuras 2 y 3 ).

Fig 2. Activación de la microglía.  En condiciones normales la microglía tiene pequeños somas y prolongaciones cortas e irregulares. Se distribuye homogéneamente en el asta posterior de la médula espinal. Tras lesión del nervio periférico, la microglía localizada en la zona ipsilateral a la lesión se transforma a un fenotipo de ?microglía activada? caracterizado por hipertrofia y expresión de marcadores en la superficie celular (e.j. CR3, CB2, CD14, proteínas MHC, TLR4 y receptor P2X4).  Esta activación ocurre sobre todo en la zona donse se proyectan las fibras aferentes primarias lesionadas.

Fig 3. Mecanismos por los que la microglía activada  promueve la sensibilización central. La microglía activada expresa receptores ligados a canales iónicos (ejm. Receptores purinérgicos P2X4 o P2X7) y receptores metabotrópicos asociados a proteína G ( Ejm . CCR2, o P2Y purinoceptors) . Su activación conduce al aumento de Ca2+ intracelular y a la activación de p38 MAPK (fosforilación de p38). Estos cambios intracelulars son la señal para liberar de mediadores proinflamatorios como las citokinas - como el factor de necrosis tumoral ? (TNF?), interleucina-1? y 6 (IL-1?, IL-6) - , factores quimiotácticos y factores tróficos - destacar  el papel  que ejerce el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), que a través de la activación de los receptores TrkB expresados por las neuronas de salida de la lámina I, promueve un aumento de la excitabilidad y un aumento del dolor en respuesta a los efectos nocivos y estimulación inocua (es decir, hiperalgesia y alodinia)-  .  Por otra parte, las proteínas presentadoras de antígeno (MHC) que aparecen en la superficie de la microglía permiten su unión a los  linfocitos T los cuales, al ser activados, liberan más mediadores que contribuyen a la inflamación neurógena. Como consecuencia de la activación de la microglía y linfocitos T se producen cambios que aumentan la excitabilidad neuronal y disminuyen los controles inhibitorios que se ejercen en las sinapsis de las neuronas ubicadas en el asta posterior (figura 58). Otros mecanismos dependientes de la microglía activada y  responsables  de  la  sensibilización central son la fagocitosis de moléculas que inhiben transmisión  dolorosa y la participación  en el proceso  de la muerte celular neuronal 

• La microglía activada contribuye al desarrollo y mantenimiento de la hipersensibilidad mecánica tras diferentes tipos de lesiones del nervio periférico, incluyendo la neuropatía inflamatoria del nervio ciático, la ligadura del nervio ciático, la ligadura de nervio espinal, el corte de nervio espinal y la inflamación del nervio periférico.

Astrocitos

• Los astrocitos proveen soporte estructural, metabólico y trófico a las neuronas. Asimismo, eliminan sustancias neurotóxicas como el glutamato por lo que en  condiciones normales proporcionan una protección a la integridad neuronal. No obstante, estas células son  capaces de cambiar su fenotipo y liberar una variedad de sustacias proinflamatorias. En este sentido, existe abundante bibliografía que involucra a estas células con la sensibilización central del dolor como el  dolor neuropático.
• Su activación no se realiza directamente por la lesión del nervio periférico. El glutamato liberado de las neuronas activa receptores ionotrópicos y metabotrópicos ubicados en la membrana de la astroglía induciendo una elevación  de  Ca2+  lo cual hace que se libere glutamato , mediadores proinflamatorios y factores de crecimiento,  desde la astroglía. Estos, a su vez favorecen la activación de la microglía y la amplificación  de la respuesta  inflamatoria ( figura 4 ) .

Fig 4. Mecanismos por los que la astroglía activada promueve la sensibilización central. Tras la lesión del nervio periférico, las terminaciones centrales de las neuronas sensoriales liberan glutamato y otros factores  proinflamatorios que, a su vez  activa la microglía . Una vez estimulada la astroglía se liberan una serie de mediadores que, a su vez, facilitan la interacción entre la neuroglía y las  neuronas y promueven la  hiperexcitabilidad de las neuronas nociceptivas del asta posterior de la médula espinal.