Introducción
Hay diversos mecanismos involucrados en la generación y mantenimiento de la sensibilización central en el dolor. De entre ellos destacan la potenciación homosináptica a corto plazo, la potenciación homosináptica a largo plazo, la sensibilización heterosináptica, la transcripción dependiente de la sensibilización, la pérdida de inhibición, los cambios en la arquitectura sináptica y la actividad de la microglía
No obstante, debe quedar claro que no hay un único mecanismo de sensibilización central en el dolor sino más bien es un fenómeno general en el que están involucrados diferentes mecanismos celulares que conducen a cambios en el procesamiento somatosensorial de las neuronas nociceptivas. El resultado global es, en respuesta a la entrada del nociceptor: (1) un aumento de excitabilidad de la membrana, (2) una facilitación de la transmisión sináptica, o (3) una disminución de las influencias inhibitorias del estímulo nociceptivo en las neuronas del asta posterior. Del mismo modo, los efectores de esta neuroplasticidad son múltiples: 1) cambios en el umbral y activación de los receptores NMDA y AMPA ; 2) cambios en el tráfico de iones de los receptores AMPA ; 3) alteraciones en los canales iónicos con el fin de aumentar las corrientes de entrada y reducir las corrientes de salida, y 4) reducción en la liberación o actividad de GABA y glicina
Figura 1. Múltiples procesos celulares conducen a una sensibilización central (1)
Figura 2. Múltiples procesos celulares conducen a una sensibilización central en el dolor(2) . El aumento de la actividad presináptica, debido al aumento del tráfico de los canales de calcio, por ejemplo, conduce a una despolarización postsináptica prolongada a través de la acción glutamatérgica en los receptores AMPA y la acción de SP y CGRP en los receptores metabotrópicos. La despolarización prolongada de la membrana alivia el bloqueo fisiológico de Mg2 + de los receptores NMDA, con una activación posterior que mejora aún más la actividad postsináptica y conduce a los cambios mediados por el segundo mensajero. La expresión neuronal de MCP-1, una sustancia que atrae la microglía, está regulada al alza, al igual que Neuregulin-1 (NRG-1) un factor de crecimiento que puede promover la proliferación microglial, quimiotaxis y liberación de citocinas. El ATP liberado de las terminales presinápticas actúa sobre los receptores P2X4 postsinápticos y los receptores P2X7 y P2X4 microgliales, lo que lleva a la activación de p38 MAPK y, posteriormente, a liberación de IL-1b, catepsina S y BDNF. IL-1b se une a receptores de IL-1R neuronales y gliales. La catepsina S escinde la fractalquina unida a la membrana neuronal para liberar fractalquina soluble que a su vez se une a los receptores microgliales CX3CR1, activando aún más la microglía. BDNF se une al TrkB neuronal, lo que lleva a regulación a la baja del transportador K + Cl- KCC2, que da como resultado un cambio del gradiente aniónico, lo que provoca una reducción de la hiperpolarización de la membrana. Como resultado del cambio del gradiente aniónico, la activación del receptor GABAA da como resultado la salida de Cl -
Contenido del artículo
1.-Potenciación homosináptica a corto plazo (fenómeno de "wind-up")
- La estimulación repetitiva de fibras C, pero no las Ab, conduce a un aumento del tamaño de los campos receptivos y de la respuesta de las neuronas nociceptivas espinales de amplio rango dinámico a los estímulos adecuados. Este fenómeno, conocido como wind-up, puede tener su explicación en la activación de las sinapsis ineficaces o en reposo y en la neuroplasticidad neuronal . Este fenómeno nace al cabo de unos segundos de estimulación y dura alrededor de 1 minuto
- Este tipo de sensibilización sólo se manifista in situ en la primera sinapsis y es alimentada por el estímulo procedente de la fibra aferente primaria ( homosináptica). Únicamente ocurre durante la duración del estímulo nociceptivo
2.-Potenciación homosináptica a largo plazo (fenómeno de long-term potentiation= LTP )
- Hay un aumento prolongado en la eficacia de las sinapsis primarias ya activadas tras estímulos nóxicos de alta intensidad. De los diferentes mecanismos resalta el papel que juegan los receptores glutamatérgicos, en especial los receptores NMDA, como sensibilizadores de la membrana postsináptica. En este sentido, recordar que el glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el asta dorsal superficial de la médula espinal y su concentración en la hendidura sináptica depende de su liberación desde las terminales nerviosas presinápticas y de su limpieza por transportadores de glutamato presentes tanto en las neuronas como la glía.. En el caso de estimulaciones nóxicas continuas su aprecia un aumento de la concentración de forma directa o por la actuación de otros mecanismos como la sensibilización presináptica de los receptores tirosinkinasa, responsables de aumentar la liberación de glutamato. Este efecto, junto a otros derivados del incremento de citokinas, factores quimiotácticos y de crecimiento tras su liberación desde células neuronales y gliales, o la liberación de óxido nítrico desde las terminales periféricas, son responsables del incremento de la excitabilidad y de la facilitación de la transmisión del estímulo nóxico hacia estructuras supraespinales( figura 1)
- Este tipo de sensibilización puede durar más que el estímulo nocivo - horas e incluso más - .
Fig 1. Fenómenos relacionados con la potenciación homosináptica a largo plazo (LTP ) (A) . En condiciones fisiológicas . De los diferentes receptores ionotrópicos del glutamato que se encuentran en la terminal postsináptica son los los receptores AMPA, mediadores de la excitación rápida en el SNC de este neurotransmisor, los que se activan ante la llegada de un estímulo nóxico. El receptor NMDA se encuentra bloqueado por Mg y no experimenta activación. Los receptores metabotrópicos ( mGlur) ? principalmente el de grupo I - controlan la activación de segundos mensajeros intracelulares a través de la proteína G y su vinculación con el retículo endoplasmático (RE); B ) Tras un bombardeo de la actividad del nociceptor se produce una mayor liberación de neurotransmisores, incluyendo glutamato sustancia P, péptido relacionado con el gen de la calcitonina ( CGRP) y ATP en la neurona presináptica . El resultado es el incremento de la actividad glutamatérgica a través de diferentes receptores ? en particular los receptores NMDA- . Ello conlleva que , junto a la actuación de otros mecanismos como la penetración de Ca2+ a través de canales de Ca2+ de tipo T dependientes de voltaje y la liberación de ca2+ intracelular, por la acción de los receptores NK1 y los mGlur del grupo I , o por el óxido nítrico aumente el calcio intracelular y amplifique la señal dolorosa .
3.-Sensibilización heterosináptica
- Aunque la activación repetitiva e intensa de las neuronas del asta posterior se expresa mediante la sensibilización homosináptica -se produce sensibilización sólo en las sinapsis activadas por el estímulo nóxico -, los estímulos nóxicos mantenidos pueden convertirse en un fenómeno heterosináptico -hay extensión de los mecanismos de sensibilización a las sinapsis vecinas no afectadas directamente por el estímulo provocador. Esta sensibilización incluye aferencias no nociceptivas (de bajo umbral) como las fibras A?.
- La sensibilización contribuye a la hiperalgesia secundaria y también puede estar relacionada con dolores musculares, articulares y viscerales .
4.-Transcripción dependiente de la sensibilización
- La estimulación nociceptiva prolongada como puede ser la generada en situaciones de inflamación o lesión del nervio, produce un aumento de los niveles de factores como la sustancia P y el BDNF. Estos factores activan la transcripción de genes en las neuronas del asta posterior y en las propias fibras aferentes primarias . Como consecuencia se genera una mayor expresión de receptores como el NK1 y el trKB (es decir, los receptores para la sustancia P y BDNF respectivamente) y la consecuente despolarización neuronal a través de la activación de una corriente de calcio tiempo y voltaje dependiente. La activación génica está mediada por una Kinasa intracelular (extracellular signal-regulated kinase ERK) con capacidad de entrar en el núcleo celular y promover la transcripción. (figura 57)
- Algunas de las sustancias que pueden promover su expresión son las COX2 contribuyendo a los efectos sistémicos de dolores musculares y cefalea.
5.-Pérdida de la inhibición . Pérdida de los controles gabaérgicos y glicinérgicos
- En condiciones normales las fibras aferentes primarias no sólo activan las neuronas del asta dorsal encargadas de la transmisión nociceptiva sino que también actúan sobre una serie de interneuronas como las gabérgicas con capacidad de inhibir el estímulo nociceptivo- el GABA, actuando sobre los receptores GABAa y GABAB, y la glicina, actuando sobre los receptores de la glicina, se caracterizan por ser neuromoduladores capaces de inhibir la señal nociceptiva en la médula espinal - . En el caso que nos pertoca, la estimulación sostenida de las fibras Ad y/o la generada por la lesión nerviosa periférica conlleva la pérdida a largo plazo de la capacidad inhibitoria de las interneuronas gabaérgicas. Esta pérdida de inhibición permite que fibras aferentes primarias A? que transmiten estímulos normalmente inocuos se puedan percibir como dolorosos. Asimismo , puede también traer consigo la resorción de los receptores AMPA en las neuronas del asta posterior.
Figura 2. Fenómeno de desinhibición. En circunstancias normales, hay interneuronas (azul) que liberan continuamente GABA y/o glicina (Gly) para disminuir la excitabilidad de las neuronas de salida de la lámina I y modular la transmisión del dolor (tono inhibidor). Sin embargo, en el contexto de la sensibilización central, esta inhibición se puede perder, dando como resultado hiperalgesia. Además, la desinhibición permite que fibras aferentes primarias A? que transmiten estímulos normalmente inocuos sean perciben como dolorosos Esto ocurre, en parte, a través de la desinhibición de la PKC? excitadora. expresando interneuronas en la lámina interna II.
6.-Cambios en la arquitectura sináptica
- La activación repetitiva e intensa de las neuronas del asta posterior trae consigo una reorganización anatómica de las células contenidas en el asta posterior. Así, las grandes fibras mielinizadas pueden brotar e invadir las láminas superficiales del asta donde se encuentran la mayoría de neuronas específicas. De esta manera, en la sensibilización central, a diferencia de la transmisión que ocurre en condiciones normales, se integran estímulos dolorosos conducido por vías que normalmente no lo hacen como son las fibras A? dando lugar a fenómenos clínicos como la alodinia (figura 3 ) .
Figura 3. Estado reorganizado del estímulo nociceptivo en el asta posterior de la médula espinal. Las fibras C dejan desocupados sus lugares de sinapsis permitiendo que las fibras A crezcan y formen nuevas sinapsis en la lámina II, creando una conexión funcional inadecuada y un proceso central de la información sensitiva anormal .
7.-Actividad de la microglía
- Tal como se ha comentado anteriormente existen suficientes evidencias para afirmar que la activación de la microglía es uno de los mecanismos fundamentales para explicar la sensibilización central (figura 4 y 5).
Fig 4. Activación de la microglía. En condiciones normales la microglía tiene pequeños somas y prolongaciones cortas e irregulares. Se distribuye homogéneamente en el asta posterior de la médula espinal. Tras lesión del nervio periférico, la microglía localizada en la zona ipsilateral a la lesión se transforma a un fenotipo de "microglía activada" caracterizado por hipertrofia y expresión de marcadores en la superficie celular (e.j. CR3, CB2, CD14, proteínas MHC, TLR4 y receptor P2X4). Esta activación ocurre sobre todo en la zona donse se proyectan las fibras aferentes primarias lesionadas.
Fig 5. Mecanismos por los que la microglía activada promueve la sensibilización central en el dolor. La microglía activada expresa receptores ligados a canales iónicos (ejm. Receptores purinérgicos P2X4 o P2X7) y receptores metabotrópicos asociados a proteína G ( Ejm . CCR2, o P2Y purinoceptors) . Su activación conduce al aumento de Ca2+ intracelular y a la activación de p38 MAPK (fosforilación de p38). Estos cambios intracelulars son la señal para liberar de mediadores proinflamatorios como las citokinas - como el factor de necrosis tumoral ? (TNF?), interleucina-1? y 6 (IL-1?, IL-6) - , factores quimiotácticos y factores tróficos - destacar el papel que ejerce el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), que a través de la activación de los receptores TrkB expresados por las neuronas de salida de la lámina I, promueve un aumento de la excitabilidad y un aumento del dolor en respuesta a los efectos nocivos y estimulación inocua (es decir, hiperalgesia y alodinia)- . Por otra parte, las proteínas presentadoras de antígeno (MHC) que aparecen en la superficie de la microglía permiten su unión a los linfocitos T los cuales, al ser activados, liberan más mediadores que contribuyen a la inflamación neurógena. Como consecuencia de la activación de la microglía y linfocitos T se producen cambios que aumentan la excitabilidad neuronal y disminuyen los controles inhibitorios que se ejercen en las sinapsis de las neuronas ubicadas en el asta posterior (figura 58). Otros mecanismos dependientes de la microglía activada y responsables de la sensibilización central son la fagocitosis de moléculas que inhiben transmisión dolorosa y la participación en el proceso de la muerte celular neuronal
Última actualización el 29/09/2020
