Metamizol

Última actualización el 20/03/2024

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Introducción

El metamizol - también llamado dipirona- es un antinflamatorio no esteroideo (AINE) utilizado como fármaco analgésico en el tratamiento  del dolor

A  continuación se  proporciona información de esta sustancia con acción analgésica superior a los salicilatos  y con poco efecto sobre la hemostasia

Cabe reseñar :

  • Es una pirazolona con efectos analgésicos ?tanto a nivel periférico como central?, antipiréticos, espasmolíticos, con una potencia antiinflamatoria menor que otros AINEs (en realidad casi nula), tales como aspirina, indometacina, fenilbutazona;
  • Es un analgésico y antipirético comercializado en España como medicamento sujeto a prescripción médica con diferentes nombres comerciales
  • No tiene autorización de comercialización en muchos países debido a un efecto secundario raro pero grave (agranulocitosis). En los países de habla alemana, sin embargo, su uso sigue estando muy extendido.
  • Suele administrarse en forma de comprimidos.

Generalidades

El metamizol, también conocido como dipirona, es una pirazolona perteneciente al grupo de los  antinflamatorio no esteroideo ( AINE ) con efecto analgésico, antipirético, espasmolítico y, en menor medida, antiinflamatorio. Fue sintetizado por primera vez en Alemania en 1920 y se comercializó sin prescripción médica desde entonces hasta la década de los 70, después de que se descubrieran algunos de sus efectos adversos más graves.

Es el analgésico más utilizado en los hospitales en nuestro país. Sin embargo, su uso no está registrado o incluso está prohibido en algunos países de Europa y en Estados Unidos.

*La Food and Drug Administration (FDA) estadounidense prohibió su uso en 1977. Tam- bién ha sido prohibido en algunos países a causa de una posible asociación con agranulo- citosis y anemia aplásica, pero se sigue utilizando en muchos otros países debido a su bajo coste, a su elevada eficacia y a que se puede administrar por varias vías: oral, intramuscular e intravenosa.

E l metamizol  es  un profármaco que se hidroliza mediante un mecanismo no enzimático para formar 4-metilaminoantipirina (4-MAA), que es el principal metabolito activo. El 4-MAA se desmetila en el hígado y produce 4-aminoantipirina (4-AA), que a su vez se oxida generando 4-formilaminoantipirina (4-FAA), que finalmente se acetila por medio de la N-acetil-transferasa formando 4-acetulaminoantipirina (4-AAA). De todos estos metabolitos, el 4-MAA y el 4-AA son biológicamente activos y pueden detectarse en el plasma poco tiempo después de su administración (Tmax entre 1,2 y 2 horas).1,2

Nombre comercial y forma farmacéutica

El metamizol se utiliza exclusivamente como sal sódica de metamizol sódico. Esto permite administrar la sustancia en forma de tableta. 

El metamizol lo podemos encontrarcon diferentes nombres comerciales :

La forma de presentación de este fármaco puede ser:

  • Comprimidos de 500 mg
  • Cápsulas de 500 mg ó 575 mg
  • 500 mg/ ml gotas orales
  • Ampollas de 5 mL conteniendo 2 g ó 2,5 g.
  • Supositorios de 500 mg ó 1 g

Características químicas

El metamizol es un derivado de la dipirona, cuyo nombre químico es 1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolona-4-metilsulfonato.

Figura 1. Metamizol. Tiene una estructura química compleja que incluye un anillo pirazolónico y grupos funcionales de metilo, aminometilo y metilaminometilo.

Propiedades químicas y físicas 

Este  fármaco  tiene las siguientes características : 

  1. Solubilidad: El metamizol es soluble en agua, lo que facilita su formulación en diferentes formas farmacéuticas, como tabletas, soluciones inyectables y suspensión oral.

  2. Estabilidad: El metamizol es relativamente estable en condiciones normales de almacenamiento, pero puede degradarse en presencia de luz y calor excesivos. Por lo tanto, se recomienda almacenarlo en un lugar fresco y protegido de la luz.

  3. Peso molecular: El peso molecular del metamizol es de aproximadamente 303.35 g/mol.

 

 

 

 

Farmacocinética

La biodisponibilidad del metamizol es del 93% para la vía oral sólida y del 87% para la vía intramuscular.  
Tiene una vida media biológica de 8 a 10 h.
Su unión a proteínas plasmáticas es discreta, la metilaminoantipirina se metaboliza en el hígado a aminoantipirina y es eliminada por riñón en 90% 

 

Absorción 

 

  1. Vía Oral: Después de la administración oral, el metamizol se absorbe en el tracto gastrointestinal. Su concentración plasmática alcanza un nivel máximo entre los 30 y 120 min. La absorción puede ser algo lenta y variable debido a factores como la presencia de alimentos en el estómago  (  si se administra con alimentos se produce cierto retraso de la absorción -Tmax de 1,9 horas frente a las 1,5 horas en ayunas-)   y la acidez gástrica ( el Metamizol es hidrolizado en el jugo gástrico ) . Sin embargo, una vez absorbido, el metamizol se distribuye rápidamente en el torrente sanguíneo y comienza a ejercer sus efectos terapéuticos. La Cmax sigue una relación lineal directamente proporcional a la dosis de fármaco tras la administración oral.

  2. Vía intramuscular: La administración intramuscular permite una absorción más rápida y completa en comparación con la vía oral. Una vez que el metamizol se inyecta en el músculo, se absorbe directamente en el torrente sanguíneo desde el sitio de inyección. Esto proporciona una rápida entrada del medicamento al sistema circulatorio y, por lo tanto, un inicio más rápido de acción en comparación con la administración oral.   Por vía intramuscular se hidroliza localmente una pequeña cantidad. La Cmax, el Tmax y la t1/2 no varían demasiado en función de si la administración es intramuscular u oral.

  3. Vía subcutánea : La absorción del metamizol por vía subcutánea es similar a la administración intramuscular en términos de velocidad y eficacia  aunque  puede ser un poco más lenta que la intramuscular, ya que el tejido subcutáneo tiene una menor perfusión sanguínea en comparación con el músculo. Sin embargo, sigue siendo más rápida que la administración oral, lo que proporciona un inicio de acción más rápido en comparación con esa vía.

  4. VÍía intravenosa: La administración intravenosa proporciona la absorción más rápida y completa de metamizol. Al ser administrado directamente en la vena, el medicamento entra inmediatamente en la circulación sistémica y está disponible para su distribución a los tejidos y órganos en todo el cuerpo. Elllo implica  un inicio de acción casi inmediato, lo que lo convierte en la opción preferida en situaciones donde se necesita un alivio rápido del dolor o la fiebre.   Por vía intravenosa se hidroliza aproximadamente el 5% de la solución antes de la administración

 

Distribución 

  • La distribución del metamizol en el cuerpo humano es rápida y amplia. Después de su absorción en el tracto gastrointestinal, el metamizol se distribuye a través del torrente sanguíneo a diversos tejidos y órganos Circula en sangre unido a las proteínas plasmáticas en un 15 % . Algunos de los principales sitios de distribución incluyen el hígado, los riñones, el cerebro, el corazón y los músculos.
  • El metamizol tiene la capacidad de cruzar fácilmente las membranas biológicas, lo que le permite alcanzar concentraciones terapéuticas en tejidos y líquidos corporales. Esto incluye la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica, lo que le permite ejercer efectos analgésicos y antipiréticos en el sistema nervioso central.
  • Una vez distribuido por todo el cuerpo, el metamizol se encuentra disponible para ejercer sus efectos terapéuticos, como el alivio del dolor y la reducción de la fiebre. Sin embargo, su distribución también puede llevar a la acumulación en ciertos tejidos o a la exposición de órganos específicos a concentraciones más altas, lo que puede influir en su eficacia y seguridad.
  • Es importante tener en cuenta que la distribución del metamizol puede verse afectada por diversos factores, como la perfusión sanguínea de los tejidos, la unión a proteínas plasmáticas y la tasa de metabolismo en diferentes órganos. Estos factores pueden variar entre individuos y pueden influir en la respuesta al tratamiento con metamizol. Por lo tanto, es crucial tener en cuenta estos aspectos al administrar este medicamento y ajustar la dosis según las necesidades individuales del paciente.
  • La vida media del Metamizol es de 7-10 horas con dosis de 0,5-1 g por vía oral. El volumen de distribución es de 0,2 L/kg y su unión a proteínas plasmáticas es baja, siendo algo mayor para el 4-MAA y el 4-AA que para los demás metabolitos.

 

Metabolismo 

  • El metamizol se metaboliza principalmente en el hígado, donde se convierte en varios metabolitos activos e inactivos. Algunos de estos metabolitos pueden contribuir a los efectos terapéuticos del medicamento, mientras que otros pueden ser eliminados del cuerpo.

-->El metamizol es rápidamente metabolizado por oxidación a alfa-metilaminoantipirina (4-MAA), 4-aminoantipirina (4-AA), 4-formilaminoantipirina (4-FAA), y 4-acetill-amino-antipirina (4-AcAA)

El 4-metilaminoantipirina (4-MAA) es el principal responsable de su actividad farmacológica. Este metabolito, 4-MAA, tiene la capacidad de inhibir la enzima ciclooxigenasa (COX), particularmente la isoforma COX-3 en el sistema nervioso central y la COX-1 y COX-2 en el tejido periférico.

Eliminación 

  • La eliminación del metamizol y sus metabolitos se produce principalmente a través de los riñones, donde se excretan en la orina. Una pequeña cantidad también puede eliminarse a través de las heces.
    • La eliminación renal es del 30% de la dosis administrada a las 24 horas y del 80-90% a las 48 horas; solo un 9-10% de la dosis oral y un 6% de la dosis intravenosa se eliminan a través de las heces.
    • La eliminación es completa después de 3 días, aunque los niños lo eliminan más rápidamente que los adultos.
    • En los ancianos, al contrario, se prolonga la eliminación un 30% aproximadamente, probablemente debido a alteraciones del metabolismo hepático, el cual se ve afectado también por la capacidad acetiladora del individuo.3

 

Es importante tener en cuenta que la farmacocinética del metamizol puede variar entre individuos debido a factores como la edad, el peso corporal, la función renal y hepática, y la presencia de otras enfermedades o medicamentos. Por lo tanto, se recomienda ajustar la dosis según las necesidades de cada paciente para garantizar una respuesta terapéutica adecuada y minimizar el riesgo de efectos adversos.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción del metamizol  se debe  principalmente la inhibición de la síntesis de prostaglandinas a través de la inhibición de la enzima COX, tanto a nivel periférico como central, lo que resulta en efectos analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios.

La inhibición de la COX reduce la conversión del ácido araquidónico en prostaglandinas, que son mediadores químicos involucrados en la generación de dolor, fiebre e inflamación. Al reducir la síntesis de prostaglandinas, el metamizol disminuye la sensibilidad al dolor, reduce la fiebre y posee efectos antiinflamatorios

 

También es destacable su interacción con receptores opioides y su modulación de la transmisión de señales nociceptivas en el sistema nervioso central.

 

Efecto analgésico 

  • A  nivel del  SNC :
    • El metamizol es un AINE con un mecanismo central bien demostrado; actúa activando las vías inhibitorias del dolor a nivel de la sustancia gris periacueductal. Este efecto está mediado por circuitos opioidérgicos endógenos situados en la propia sustancia gris periacueductal.45
    • Es importante destacar que el mecanismo exacto de acción del metamizol en relación con la COX-3 aún no se comprende completamente, pero se sugiere que su inhibición en e lsistema nervioso central contribuye significativamente a su efecto analgésico y antipirético. reduciendo la síntesis de prostaglandinas en el asta dorsal de la médula espinal. 6 
    • También se ha  nvolucrado  un mecanismo de acción sobre la vía endocanabinoide, refiriendo que los endocanabinoides y su receptor CB1 contribuyen a los efectos antinociceptivos de metamizol.78
  • A nivel periférico
    • A nivel periférico involucra la inhibición de la COX, espíficamente la isoenzima COX 2, con poca actividad por la
      COX 1, lo que brinda cierta protección a nivel gastrointestinal9
    • No obstante, los mecanismos por los cuales inhibe la COX son diferentes a los del resto de AINEs, ya que el
      metabolito activo 4-MAA oxida los donadores de radicales, bloqueando así el inicio de la reacción catalítica y/o el siguiente avance del ciclo catalítico por reducción de los estados de oxidación. En este  sentido  ,  es  un mecanismo similar al propuesto para paracetamol10
    • Por otro lado, la activación de la vía óxido nítrico-GMP cíclico- canales de potasio provoca la apertura de canales de potasio, hiperpolarizando la neurona o nociceptor y provocando su desensibilización11  . Este último mecanismo  se ha  asociado a un efecto antihiperalgésico y antiespasmódico.
    •  
  • El metamizol puede afectar la permeabilidad de la membrana celular y de los canales iónicos y, a su vez, reducir la concentración de los aminoácidos excitatorios e inhibir los receptores N-metil-D-aspartato. Este mecanismo es importante en la migraña con aura, en la cual existe un estado de hiperexcitabilidad neuronal, con mayor concentración de aminoácidos excitatorios en líquido cefalorraquídeo (como glutamato y aspartato).
  • Existe evidencia de que el metamizol actúa a nivel del sistema nervioso central tanto mediante la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, inhibiendo la COX-3, como mediante la activación de fibras inhibitorias descendentes y de sistemas opioidérgicos. Estos mecanismos producen analgesia independientemente de su acción antiinflamatoria.

Efecto antipirético 

  • El efecto antipirético del metamizol se debe principalmente a su capacidad para inhibir la síntesis de prostaglandinas, específicamente en el hipotálamo, una región del cerebro que regula la temperatura corporal.
    • El metamizol puede bloquear tanto la vía dependiente de prostaglandina como la independiente; es decir, tiene un perfil distinto de acción antipirética del de otros inhibidores de COX, lo que le confiere cierta ventaja en el tratamiento de la fiebre.12
  • Además de su acción directa sobre las prostaglandinas en el hipotálamo, el metamizol también puede modular la actividad de otros neurotransmisores y receptores implicados en la regulación de la temperatura corporal, contribuyendo así a su efecto antipirético.
    • Un ejemplo de un mecanismo indirecto mediante el cual el metamizol puede ejercer su efecto antipirético es a través de la inhibición de la fosfolipasa A2 y la liberación de ácido araquidónico. Esta enzima es responsable de liberar ácido araquidónico de las membranas celulares, que es el precursor de las prostaglandinas. Al inhibir la fosfolipasa A2, el metamizol reduce la disponibilidad de ácido araquidónico para la síntesis de prostaglandinas, lo que contribuye a su efecto antipirético al disminuir la respuesta inflamatoria y febril.

    • Otro mecanismo indirecto implicado en el efecto antipirético del metamizol es su capacidad para modular la actividad de neurotransmisores y receptores en el sistema nervioso central. Por ejemplo, el metamizol puede afectar la liberación y la acción de neurotransmisores como la serotonina y la noradrenalina, que están implicados en la regulación de la temperatura corporal. Al modular la actividad de estos neurotransmisores y receptores, el metamizol puede influir en la respuesta febril y producir un efecto antipirético.

Efecto antiespasmolítico 

  • El efecto antiespasmolítico del metamizol se atribuye principalmente a su capacidad para inhibir la actividad de los receptores de calcio en las células musculares lisas, especialmente en el músculo liso del tracto gastrointestinal y el sistema urogenital.
  • Este efecto se logra :
    • mediante la inhibición de los canales de calcio dependientes de voltaje en las membranas de las células musculares lisas, lo que reduce la entrada de calcio intracelular y disminuye la contracción muscular. 
    • mediante otros mecanismos implicados en la contracción muscular, como la liberación de neurotransmisores y la sensibilidad de las células musculares lisas a estos neurotransmisores. Reseñar la formación de las amidas araquidonoles en otros tejidos, sustancias que estimulan los receptores canabinoides13

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Lugar de acción

El metamizol actúa a dos niveles: 

  •  A nivel central, activando las vías inhibitorias del dolor a nivel de la sustancia gris periacueductal. Cabe destacar que, aunque este es el lugar principal, también se ha encontrado cierta acción en el núcleo del rafe magno y estructuras adyacentes e incluso en la médula espinal.14
  •  A nivel periférico, reduciendo la actividad de los nociceptores.

Acciones farmacológicas

Efecto analgésico

El metamizol tiene un efecto analgésico superior al de los salicilatos, mediado por las vías ya descritas anteriormente.

Es importante tener en cuenta que el efecto analgésico del metamizol puede variar entre individuos y puede influir en factores como la intensidad y la causa del dolor, así como la dosis y la vía de administración del medicamento. 

Otros efectos clínicos

Efecto antiinflamatorio y espasmolítico sobre el músculo liso, con lo que es de gran utilidad en dolores  de tipo cólico.

Tiene además cierto efecto sobre la hemostasia, debido a que inhibe de forma competitiva la COX plaquetaria.

Posología y administración

El metamizol es un fármaco con una gran versatilidad en la vía de administración (oral, rectal, intramuscular e intravenosa). La vía de administración y las dosis habituales son las siguientes:

  • Vía oral: 575 mg cada 8 horas. Para el dolor oncológico se puede utilizar media o 1 ampolla cada 6-8 horas por vía oral, disuelta en una bebida.
  • Vía parenteral: Una ampolla de 2 gramos por vía intramuscular profunda o intravenosa lenta (3 minutos) cada 8 horas, sin superar el máximo de 3 ampollas diarias.

Efectos adversos

Los principales efectos adversos del metamizol son:

  • Agranulocitosis. 
    • La agranulocitosis es una reacción adversa conocida de este principio activo, descrita en su ficha técnica y prospecto.
    • Incidencia : Según  datos dados por  la Agencia de Medicamentos y Productos Sanitarior de España  en 2023   :  la incidencia es de 1 a 10 casos por millón de personas usuarias, incluidos pacientes que estaban en tratamientos durante varias semanas  (  ver NI-MUH-FV-09-2023-Metamizol.pdf ) 
    • Aunque su frecuencia de aparición es muy baja, es una reacción grave que puede llegar a producir la muerte del paciente
  •  Riesgo bajo de anafilaxia.15

--> Tanto la agranulocitosis como la anafilaxia pueden aparecer en cualquier momento una vez iniciado el tratamiento y no muestran relación con la dosis administrada.

 

  • La administración parenteral puede provocar hipotensión en raras ocasiones, aunque este efecto podría estar más bien relacionado con la administración rápida intravenosa que con un efecto adverso del fármaco propiamente dicho.16 Este efecto es dependiente de la dosis.
  •  Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad en la piel y en las membranas mucosas.
  •  Después de la administración de dosis muy altas de metamizol, puede producirse una coloración roja de la orina, la cual desaparece al suspender el tratamiento.
  • Aunque no es habitual, se han descrito efectos a nivel renal, con inflamación, disminución de la diuresis y proteinuria, principalmente en pacientes con hipovolemia, historia previa de insuficiencia renal o en casos de sobredosis.
  •  A diferencia de los demás AINEs, el metamizol no se ha asociado con efectos gastrolesivos .17

Interacciones

Como muchos fármacos, el metamizol puede interaccionar con otros medicamentos, provocando estas efectos adversos o modificaciones en la farmacocinética. Por ejemplo, se administra con ciclosporina, los niveles en sangre de la misma pueden disminuir. Por otra parte, los fármacos que, como el metamizol, se metabolizan a través del citocromo CYP2D6 (amitriptilina, codeína, clozapina, paroxetina...), pueden aumentar la concentración plasmática del mismo y prolongar su semivida de eliminación, aunque se desconoce el significado clínica de estos efectos.

Se han descrito también casos en los que el tratamiento conjunto con metamizol y ácido acetilsalicílico provoca aumenta la intensidad de la reacción antiplaquetaria de este último.18

Se ha demostrado que el efecto del metamizol y la morfina administrados juntos para el tratamiento del dolor agudo y crónico es mayor que su efecto por separado, no estando muy claro el mecanismo por el cual esto sucede. Cabe destacar que al aumentar la frecuencia de la administración de ambos fármacos, se induce la eliminación del metamizol.19

 

Indicaciones

Las principales indicaciones del metamizol son para el tratamiento del dolor agudo postoperatorio (analgésico más frecuentemente utilizado en los hospitales españoles para este fin) o postraumático, para el dolor de tipo cólico, para el dolor de origen tumoral y para la fiebre alta que no responde a otros fármacos antitérmicos.

Contraindicaciones

El metamizol está contraindicado en pacientes que hayan presentado previamente reacciones de hipersensibilidad a dicho fármaco u otros pirazolónicos (fenilbutazona, propifenazona...). Cabe destacar que puede existir sensibilidad cruzada en pacientes que hayan tenido síntomas de asma, rinitis o urticaria tras la administración de AS, paracetamol u otros AINEs. También está contraindicado en casos de porfiria aguda intermitente y en la deficiencia congénita de glucosa-6-fosfato-deshidrongenasa. Por otra parte, dado el riesgo de agranulocitosis, en pacientes bajo tratamiento con citostáticos solo se administrará metamizol bajo estrecha vigilancia. 

Entre otras consideraciones a tener en cuenta,la forma inyectable solo se puede administrar por vía intravenosa o intramuscular profunda, puesto que la administración intraarterial puede provocar necrosis vascular. Además, deberá utilizarse con precaución en pacientes con cifras de TAS menores a 100 mmHg y con inestabilidad hemodinámica.

En cuanto a la gestación, se recomienda no utilizar metamizol durante el primer y el último trimestre, y durante el segundo solo se usará si los beneficios superan a los riesgos (riesgo C/D según la clasificación de la FDA). Los metabolitos del metamizol son excretados por la leche materna, por lo que se debe evitar la lactancia durante las 48 horas posteriores a su administración.

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Última actualización el 20/03/2024

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