Prasugrel

• El prasugrel (clorhidrato) es una tienopiridina de tercera generación, aprobada en 2009 por la FDA bajo el nombre comercial Effient®, que inhibe la activación y la agregación plaquetaria, de manera irreversible, mediante el bloqueo de los receptor P2Y12 del ADP presente en la superficie de las plaquetas 1, 2

• Nombre comercial: Efient ®
• Forma farmacéutica :  Comprimidos de 5 mg  y  de 10 mg 

• Es un  fármaco que pertenece  al grupo de las tienopiridinas  (a ellas  pertenecen también  la Ticloplidina y el clopidogrel ) .

• Una vez administrado el medicamento como una prodroga por vía oral, este se absorbe rápidamente por vía intestinal y, al igual que el  clopidogrel, su absorción está limitada por el eflujo mediado por la glicoproteína-P . A nivel de las células intestinales el prasugrel es rápidamente hidrolizado por la carboxilesteresa-2 (CES-2) al metabolito tiolactona inactivo, el 2-oxo-prasugrel (R-95913); reacción que también se puede presentar en el torrente sanguíneo . Este metabolito intermedio llega por sangre portal al hígado donde es oxidado en un solo paso, principalmente por las enzimas CYP3A4 y CYP2B6, y en menor proporción por las enzimas CY2C19, CY2C9, CYP3A5 y CYP2D6, lo que lo convierte en el metabolito activo R-138727 , el cual entra a la circulación sanguínea para unirse de forma selectiva e irreversible al receptor purinérgico P2Y12 localizado en la membrana de las plaquetas, lo que impide que la activación y la agregación plaquetaria inducida por la unión del ADP a este receptor se lleve a cabo durante toda la vida de la plaqueta . Los compuestos inactivos derivados del prasugrel o su metabolito activo son eliminados por la orina y por las heces 3, 4

Figura 1 . Vía metabólica del prasugrel ( sacado  de 5 ) . El prasugrel no se detecta en el plasma tras la administración oral por ser hidrolizado rápidamente en el intestino a una tiolactona, que después se convierte en el metabolito activo por un solo paso, principalmente por la CYP3A4 y la CYP2B6 y en menor medida por el CYP2C9 y CYP2C19. El volumen de distribución aparente del metabolito activo de prasugrel oscila entre 44 y 68 L y el aclaramiento aparente oscila desde 112 hasta 166 L/h en sujetos sanos y en pacientes con aterosclerosis estable. El metabolito activo se metaboliza a dos compuestos inactivos por S-metilación o la conjugación con cisteína. Los principales metabolitos inactivos se unen fuertemente a las proteínas plasmáticas humanas. Aproximadamente el 68% de la dosis de prasugrel se excreta en la orina y 27% en las heces en forma de metabolitos inactivos.

• Bloquea  de forma irreversible el receptor P2Y12 con un mecanismo similar que el  clopidogrel .  No obstante ,  la duración de su efecto es diferente: 5 días para   clopidogrel y 7 días para prasugrel.

Figura 1 . Mecanismo de acción del prasugrel  (modificado  de 6 )  Su mecanismo de acción es idéntico al de la ticlopidina y el   clopidogrel. El prasugrel inhibe selectivamente el receptor P2Y 12 , que es uno de los receptores plaquetarios de ADP. Estos receptores tienen 7 dominios transmembrana y están acoplados a proteínas G inhibidoras  . A través de la unión selectiva al receptor P2Y 12 , el prasugrel antagoniza la inhibición inducida por el ADP de la actividad de la adenilciclasa, que resulta en un incremento de adenosinmonofosfato cíclico (AMPc). Estos valores elevados de AMPc causan un estado re- fractario de la plaqueta y evitan los cambios conformacionales de los receptores GP IIb/IIIa, obviando la agregación plaquetaria. Así pues, el prasugrell interfiere con las vías de señalización intraplaquetaria que conduce a la activación de la GP IIb/IIIa

Efecto antiagregante  plaquetario 

• Alrededor de un 50% de inhibición de la agregación plaquetaria se produce luego de una hora de administrada una dosis de carga de 60 mg de prasugrel, con un pico máximo de inhibición del 80% 4
• La agregación plaquetaria regresa gradualmente a los valores basales luego de cinco a nueve días de la interrupción del prasugrel 

• La dosis recomendada de prasugrel es de 10 mg al día. Su tratamiento comenzará con una dosis única de 60 mg.
• Adultos de < 60 kg de peso: se recomienda una dosis de carga de 60 mg y posteriormente debe continuarse con una dosis de 5 mg una vez al dia.
• Ancianos: generalmente, no se recomienda el uso de prasugrel en pacientes > 75 años. Si el tratamiento se considerase necesario en pacientes de este grupo de edad, se debe prescribir una dosis de carga de 60 mg y una dosis reducida de mantenimiento de 5 mg. Los pacientes de > 75 años tienen una mayor susceptibilidad a hemorragias y una mayor exposicion al metabolito activo de prasugrel.

• El prasugrel puede administrarse independientemente de las comidas.
• Los pacientes tratados con prasugrel deben tomar también  ácido acetilsalicílico (AAS) diariamente, a menos que esté expresamente contraindicado
• En los pacientes con sindrome coronario agudo sometidos a angioplastia, la retirada prematura de cualquier agente antiplaquetario, podria resultar en un aumento del riesgo de trombosis, infarto de miocardio o muerte debido a la enfermedad subyacente del paciente. Se recomienda un tratamiento de hasta 12 meses, a menos que este clinicamente indicada la retirada del tratamiento con prasugrel

• Prasugrel posee mayor efecto antiagregante que clopidogrely se ha relacionado con mayor riesgo de sangrado
  • En un subestudio del ensayo clínico TRITON-TIMI 38 (Trialto Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Opti-mizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis inMyocardial Infarction 38), que analizó 346 pacientes querequirieron cirugía de revascularización cardíaca, observaron un incremento significativo de hemorragia en el grupoque recibió prasugrel comparado con clopidogrel, aunque elincremento no fue estadísticamente significativo en cuantoa requerimientos transfusionales7.  Ello implica la necesidad de realizar interrupción  del  prasugrel en  cirugía programada 
• El prasugrel, similar a sus predecesores, la ticlopidina y el clopidogrel, puede producir, además de las manifestaciones propias asociadas con el grado de trombocitopatía inducida por él y en combinación con la aspirina como parte del tratamiento dual, manifestaciones de toxicidad que incluyen trombocitopenia (0,3% de los pacientes), neutropenia (menos del 1% de los pacientes y púrpura trombótica trombocitopénica 8. Además, se sospecha que tiene alguna relación con el desarrollo de cáncer, en particular de ubicación colorectal 9. Finalmente, debido al aumento en el riesgo de sangrado no está indicado su uso en ciertas poblaciones de pacientes como los mayores de 75 años, con un peso corporal menor de 60 kilogramos, con historia de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, o con posibilidad de someterse a cirugía de revascularización coronaria 10 , 11]
• En los pacientes con sindrome coronario agudo sometidos a angioplastia, la retirada prematura de cualquier agente antiplaquetario, podria resultar en un aumento del riesgo de trombosis, infarto de miocardio o muerte debido a la enfermedad subyacente del paciente. Se recomienda un tratamiento de hasta 12 meses, a menos que este clinicamente indicada la retirada del tratamiento con prasugrel
• La sobredosis de prasugrel provocar prolongación del tiempo de sangría y posteriores complicaciones hemorrágicas. No hay datos disponibles sobre la inversión del efecto farmacológico de prasugrel; sin embargo, si se requiere una corrección   deben  de  considerarse las medidas comentadas en las  recomendaciones sobre el manejo de retirada / reintroducción de los antiagregantes plaquetarios 

• Warfarina: debido al potencial del aumento del riesgo de hemorragia, la warfarina (u otros derivados cumarínicos) y prasugrel deben ser coadministrados con precaución.
• Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINES): debido al potencial del aumento del riesgo de hemorragia, los AINES crónicos (incluyendo inhibidores de la COX-2) y prasugrel deben ser coadministrados con precaución.
• El prasugrel puede administrarse de forma concomitante con medicamentos metabolizados por el enzima citocromo P450 (incluyendo las estatinas), o medicamentos inductores o inhibidores del enzima citocromo P450. Efient también puede administrarse de forma concomitante con AAS, heparina, digoxina, y medicamentos que elevan el pH gástrico, incluyendo inhibidores de la bomba de protones y bloqueantes H2.
• El ritonavir es un potente inhibidor de las isoenzimas CYP3A y CYP2B6. En 10 voluntarios sanos la administración concomitante de 100 mg de ritonavir seguidos de 10 mg de prasugrel ocasionó una reducción significativa de la eficacia antiagregante plaquetaria. El Ketoconazol (400 mg diarios), un inhibidor potente y selectivo del CYP3A4 y CYP3A5, no afectó a la inhibición de la agregación plaquetaria mediada por prasugrel o al AUC y Tmax del metabolito activo de prasugrel, pero disminuyó la Cmax desde un 34 % a un 46 %. Se desconoce si otros inhibidores del CYP3A tales como antifúngicos azoles, inhibidores de la proteasa VIH, claritromicina, telitromicina, verapamilo, diltiazem, indinavir, ciprofloxacino y zumo de pomelo tengan un efecto significativo sobre la farmacocinética del metabolismo activo.

Como antiagregante plaquetario  :

• Generalidades :    ver  INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS ANTIAGREGANTES   :  Es un fármaco indicado para la prevención de los episodios vasculares isquémicos en pacientes de riesgo con ictus isquémico previo, infarto de miocardio o enfermedad arterial periférica.
• Especificaciones :
  • El prasugrel está indicado para reducir la tasa de acontecimientos cardiovasculares trombóticos (incluyendo la trombosis de estent) en pacientes con síndrome coronario agudo que deben ser sometidos a intervención coronaria percutánea. El ensayo clínico de fase III que comparaba el régimen de uso del prasugrel a una dosis de carga de 60 mg y una dosis de mantenimiento diaria de 10 mg, con el régimen de uso del clopidogrel a una dosis de carga de 300 mg y una dosis de mantenimiento de 75 mg en pacientes con síndrome coronario agudos con intervención coronaria percutánea programada demostró que la terapia con prasugrel reduce significativamente las tasas de eventos isquémicos, pero representa un mayor riesgo de eventos hemorrágicos importantes, incluyendo hemorragia fatal; por su parte, la tasa de accidente cerebrovascular y mortalidad por causas cardiovasculares fue similar entre los dos grupos de tratamiento 12
  • No obstante, las conclusiones sobre las ventajas del prasugrel respecto al clopidogrel en los pacientes con síndrome coronario agudo todavía difieren en muchas investigaciones recientes. Almendro-Delia y colaboradores13 realizaron un estudio retrospectivo de 525 pacientes con síndrome coronario agudo admitidos en la Unidad de Cuidados Coronarios del Departamento de Cardiología del Hospital Universitario Virgen Macarena (Sevilla, España) y los resultados no mostraron diferencias significativas entre el cambio del tratamiento a prasugrel y la continuación del uso del clopidogrel, en términos de sangrado y eventos trombóticos. Por su parte, Olson y colaboradores 14 compararon retrospectivamente 10.963 pacientes con síndrome coronario agudo que tomaron clopidogrel o prasugrel de acuerdo a la base de datos Truven Health Analytics MarketScan, y concluyeron que los dos tratamientos tenían efectos similares en cuanto al tiempo de ingreso al hospital (más de 12 meses), pero que el clopidogrel fue mejor que el prasugrel en cuanto al número de hospitalizaciones durante el primer mes de tratamiento 14
  • En contraste, Kozinski y colaboradores 15 demostraron que el prasugrel reduce la alta reactividad plaquetaria al tratamiento tras el consumo de clopidogrel en 71 pacientes con síndrome coronario agudo que van a ser sometidos a intervención coronaria percutánea. Así, el prasugrel todavía no es candidato para sustituir el clopidogrel como medicamento de rutina en los pacientes con síndrome coronario agudo, pero puede ser una alternativa terapéutica para aquellos pacientes con resistencia al clopidogrel. La razón detrás de esto puede ser debido a que las mutaciones de las enzimas CYP2C19 y CYP2C9 afectan la antiagregación plaquetaria inducida por el clopidogrel, pero no la producida por el prasugrel 16 

• Generalidades :    Ver  CONTRAINDICACIONES DE LOS ANTIAGREGANTES
• Especificaciones  :
  • El prasugrel está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los compontes de su formulación. El prasugrel puede producir un sangrado significativo, estando contraindicado en la hemorragia patológica activa.
  • El prasugrel está contraindicado en pacientes con historia de ictus o accidente isquémico transitorio y en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C de la escala Child Pugh). Antes de cualquier intervención quirúrgica y antes de iniciar cualquier otro tratamiento, los pacientes deben informar a sus médicos y dentistas de que están tomando prasugrel. Si un paciente se va a someter a una intervención quirúrgica programada y no se desea un efecto antiagregante, el tratamiento con prasugrel se debe suspender al menos 7 días antes de la intervención.