Ticagrelor

• El ticagrelor es un antiagregante plaquetario     perteneciente al grupo de los antagonistas del receptor P2Y12. Más específicamente es un fármaco que pertenece a la clase química de la ciclopentiltriazolopirimidinas (CPTP), que es un antagonista selectivo de los receptores del adenosín difosfato (ADP) y actúa como inhibidor de la activación y agregación plaquetarias. Se utiliza en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos con Síndromes Coronarios Agudos

• Nombre comercial: Brilique ®, Brilinta ®
• Forma farmacéutica :  Comprimidos de 90 mg 

• Esta molécula se deriva de una nueva clase de sustancias químicas, las ciclopentil-triazol-pirimidinas1 , 2 , 3, que son totalmente distintas a las tienopiridinas 4[, las cuales se unen al receptor P2Y12 en un sitio distinto e inhiben, de forma no competitiva y reversible, la señalización del receptor plaquetario P2Y125 , 6

• Una vez administrado por vía oral es rápidamente absorbido a nivel intestinal; no obstante, este proceso se puede ver ligeramente afectado por el mecanismo de eflujo a través del ABCB1 7  A diferencia de los medicamentos anteriores, el ticagrelor no requiere de biotransformación para su activación, por lo que puede llegar directamente a la circulación sanguínea y unirse de manera reversible, pero selectiva, al receptor P2Y12 de la membrana plaquetaria . Esta unión produce una inhibición no competitiva de la activación plaquetaria inducida por el ADP durante toda la vida de la plaqueta y, en consecuencia, la agregación plaquetaria mediada por la activación del receptor GpIIb/IIIa 8, 9. El ticagrelor también puede llegar por sangre portal al hígado, donde es metabolizado en más de 10 metabolitos diferentes, siendo el AR-C124910XX el principal metabolito activo circulante. Este metabolito es formado mediante un proceso de O-desmetilación por la enzima CYP3A4/5 y puede, de forma equipotente, inhibir reversiblemente el receptor P2Y12 10,8, 9[. Finalmente, un tercio de los metabolitos de ticagrelor se excretan en la orina y dos tercios en las heces 10, 11

Figura 1 . Vía metabólica del ticagrelor ( sacado  de 12 ). El ticagrelor presenta una farmacocinética lineal y la exposición a ticagrelor y a su metabolito activo es aproximadamente proporcional a la dosis hasta 1.260 mg. 

• Absorción  y  distribución  : 
  • Después de una dosis oral, el ticagrelor se absorbe rápidamente, consiguiéndose las máximas concentraciones plasmáticas en unas 1,5 horas. 
  • La biodisponibilidad absoluta media del ticagrelor es del 36%.. Los pacientes de ascendencia asiática tienen una biodisponibilidad un 39% mayor que los de raza blanca y los de raza negra un 18% menor. 
  • La ingestión de una comida rica en grasas aumentó en un 21% el AUC del ticagrelor y redujo en un 22% la Cmáx del metabolito activo pero no tuvo efecto alguno en la Cmáx del ticagrelor ni en el AUC del metabolito activo. El ticagrelor así como su metabolito activo son sustratos de la P-gp.
  • Cuando se administra en ayunas una dosis de 90 mg, las Cmax son de 529 ng/ml y el área bajo la curva (AUC) de 3.451 ng*h/ml. Las ratios entre el ticagrelor y su metabolito activo son de 0,28 para la C máx y 0,42 para el AUC.
  • El volumen de distribución en estado de equilibrio del ticagrelor es de 87,5 l. El ticagrelor y el metabolito activo se unen extensamente las proteínas plasmáticas humanas (> 99,0%).
• Metabolismo y eliminación : 
  • La formación del principal metabolito activo del ticagrelor también es rápida, alcanzándose las máximas concentraciones en unas 2.5 horas.
  • La CYP3A4 es el principal enzima responsable del metabolismo del ticagrelor y de la formación del metabolito activo, y sus interacciones con otros sustratos del CYP3A van desde la activación hasta la inhibición. La exposición sistémica al metabolito activo es aproximadamente un 30-40% de la obtenida con ticagrelor.
  • La principal vía de eliminación del ticagrelor es por metabolismo hepático. Cuando se administra ticagrelor marcado con carbono-14, la recuperación media de la radiactividad es de aproximadamente el 84% (57,8% en las heces, 26,5% en orina). La recuperación de ticagrelor y del metabolito activo en la orina es inferior al 1% de la dosis. La principal vía de eliminación del metabolito activo probablemente sea por secreción biliar. La semi-vida de eliminación es de unas 7 horas para ticagrelor y de 8,5 horas para el metabolito activo.

Bloquea  de forma reversible el receptor P2Y12 

• Produce una inhibición de la agregación plaquetaria más rápida, potente (inhibición 90%), completa que el prasugrel, con menor variabilidad que el Clopidogrel
• Su acción es similar a las   tienopiridinas (ticlopidina, clopidogrel, prasugrel), con la diferencia de que es reversible en lugar de irreversible.  Se une de forma reversible al receptor P2Y12 del ADP en las plaquetas. El ticagrelor no se une al mismo lugar de unión del ADP, pero interacciona con el receptor P2Y12 en las plaquetas para impedir la transmisión de señales mediada por la proteína G.

Figura 1 . Mecanismo de acción del  ticagrelor  (modificado  de 13 ) 

Otros mecanismos

• El ticagrelor, además del efecto antiagregante, inhibe la captación de adenosina de los eritrocitos, probablemente a través del transportador equilibrativo de nucleósidos-1 (ENT1; del inglés, Equilibrative Nucleoside Transporter 1) 14, lo cual posiblemente explica el aumento en el flujo sanguíneo de las arterias coronarias y, por lo tanto, la reducción en el tamaño del infarto del miocardio, encontrado en un modelo canino de trombosis coronaria 15

Efecto antiagregante plaquetario 

• Al producir un bloqueo reversible, la recuperación de la agregación plaquetaria es también más rápida (3-5 días), ya que dependede la semivida del ticagrelor (7 h) y de su metabolito activo(8,5 h) y no exclusivamente de la generación de nuevas plaquetas.

Otros efectos 

• El ticagrelor, además del efecto antiagregante, inhibe la captación de adenosina de los eritrocitos, probablemente a través del transportador equilibrativo de nucleósidos-1 (ENT1; del inglés, Equilibrative Nucleoside Transporter 1) 14, lo cual posiblemente explica el aumento en el flujo sanguíneo de las arterias coronarias y, por lo tanto, la reducción en el tamaño del infarto del miocardio, encontrado en un modelo canino de trombosis coronaria 15

• Adultos: el tratamiento con ticagrelor debe iniciarse con una única dosis de carga de 180 mg (dos comprimidos de
  90 mg), para continuar con 90 mg dos veces al día.
• En los pacientes con síndrome coronario agudo (angina inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST o infarto de miocardio con elevación del segmento ST, incluidos los pacientes controlados con tratamiento médico y los sometidos a una intervención coronaria percutánea o a un injerto de derivación de arteria coronaria) , la interrupción prematura de cualquier antiagregante plaquetario, incluyendo Brilique, puede aumentar el riesgo de muerte cardiovascular o infarto de miocardio debido a la enfermedad subyacente del paciente. Por lo tanto, debe evitarse la interrupción prematura del tratamiento.

•  Los pacientes tratados con ticagrelor deben tomar también  ácido acetilsalicílico (AAS) diariamente, a menos que esté expresamente contraindicado. La dosis de mantenimiento de AAS es de 75-150 mg.
• No  es necesaria el ajusre de dosis  en insuficiencia renal ni  insuficiencia hepática 
  • El ticagrelor se considera seguro en pacientes con daño renal severo y no requiere ajustes de la dosis debido a esta circunstancia 16
• En los pacientes con sindrome coronario agudo sometidos a angioplastia, la retirada prematura de cualquier agente antiplaquetario, podría resultar en un aumento del riesgo de trombosis, infarto de miocardio o muerte debido a la enfermedad subyacente del paciente. Se recomienda un tratamiento de hasta 12 meses, a menos que este clinicamente indicada la retirada del tratamiento con prasugrel
• Deben evitarse también faltas en el tratamiento. El paciente que se olvide de tomar una dosis de este fármaco debe tomar sólo un comprimido de 90 mg (su siguiente dosis) a su hora habitual. 

• La seguridad del ticagrelor en pacientes con síndrome coronario agudo ha sido evaluada en un único estudio pivotal de fase 3 que incluyó 18.624, en el que se comparó a pacientes tratados con ticagrelor (dosis de carga de 180 mg seguida de 90 mg dos veces al día como dosis de mantenimiento) frente a pacientes tratados con clopidogrel (dosis de carga de 300-600 mg seguida de 75 mg una vez al día como dosis de mantenimiento) en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS) y con otros tratamientos convencionales.17
• Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia durante el tratamiento con ticagrelor fueron disnea-  surge como un efecto secundario dependiente de la dosis y puede ser transitoria o persistente durante todo el tratamiento18 , 19, lo que puede conducir a la interrupción del mismo hasta en el 0,9% de los casos 20  -   , contusión y epistaxis, y estos acontecimientos ocurrieron con unas tasas más altas que en el grupo que recibió tratamiento con  clopidogrel
• En los pacientes que reciben ticagrelor también se puede presentar bloqueo de conducción cardiaca con pausas ventriculares de más de tres segundos de duración hasta en el 5,8% de los pacientes que, como sucede con la disnea, usualmente se produce al principio del tratamiento, la mayoría de las veces de forma asintomática; representan poco riesgo para el paciente 21[, 22y regresan cuando se descontinúa el medicamento17 .
• Otras manifestaciones de toxicidad del ticagrelor incluyen hiperuricemia23 , 24, 25[, 26y elevación de la creatinina sérica23 , 24, cambios que pueden regresar al suspender el medicamento. Estos cambios usualmente se resuelven al mes de la interrupción del tratamiento. Se ha descrito como complicación relacionada con el ticagrelor el desarrollo de rabdomiolisis por posible interacción de este con altas dosis de atorvastatina (80 mg) 27
• Además de las reacciones de toxicidad antes citadas se han descrito prurito, exantema, vómitos, diarrea, dolor abdominal, náuseas, dispepsia (particularmente en pacientes infectados por Helicobacter pylori) 28, estreñimiento, mareo, cefalea, parestesia, vértigo y confusión; manifestaciones de toxicidad que pueden ser tan serias como para descontinuar el tratamiento instalado . También se han descrito como toxicidad del ticagrelor el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, con aumento significativo de los niveles séricos de la proteína C reactiva 29, y la púrpura trombótica trombocitopénica 30. 

• El ticagrelor es predominantemente metabolizado por la isoenzima CYP3A4 y en menor medida por la CYP3A5. Por lo tanto, los inhibidores potentes del CYP3A (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, indinavir, atazanavir y telitromicina) aumentan el aclaramiento del fármaco y pueden aumentar su toxicidad o sus efectos secundarios. Por el contrario los potentes inductores de CYP3A (por ejemplo, rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina y fenobarbital) al aumentar el metabolismo del ticagrelor pueden reducir su eficacia.
• El uso del ticagrelor con dosis de mantenimiento superiores a 100 mg de   ácido acetilsalicílico (AAS)  reduce su eficacia.
• El ticagrelor es un inhibidor de CYP3A4/5 y el transportador de la P-glicoproteína. Los fármacos que se metabolizan por esta vía (p.ej. simvastatina y lovastatina) originan concentraciones séricas más elevadas
• Debido a la inhibición del transportador de la glicoproteína P, los niveles de digoxina deben monitorizarse al inicio de cualquier cambio en la terapia. La administración concomitante de ticargrelor aumentó la Cmáx de la digoxina en un 75% y el AUC en un 28%. Los niveles mínimos medios de digoxina aumentaron aproximadamente un 30% con la administración concomitante de ticagrelor con algunos aumentos máximos individuales de 2 veces.
• El ticagrelor puede administrarse con Heparina no fraccionada  o Heparinas de bajo peso molecular  , inhibidores de la glicoproteína IIb IIIa, inhibidores de la bomba de protones, bloqueadores beta, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los bloqueadores de los receptores de angiotensina.

Como antiagregante plaquetario  :

• Generalidades :    ver  INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS ANTIAGREGANTES   
• Especificaciones : 
  • El ticagrelor, en combinación con la aspirina a una dosis de 75 mg a 100 mg, está indicado en el manejo de pacientes con síndrome coronario agudo con o sin elevación del segmento ST, de forma más eficiente que el clopidogrel para reducir las complicaciones cardiovasculares a futuro 31.
  • El ticagrelor, en comparación con el clopidogrel, tiene efectos antiplaquetarios más altos y consistentes que pueden reducir la mortalidad por enfermedades cardiovasculares, el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular en pacientes con síndrome coronario agudo y pacientes con infarto de miocardio previo, con similar riesgo de sangrado 32, 33. Incluso, Shah y colaboradores 34 han informado que el ticagrelor puede ser utilizado como alternativa en la neutropenia inducida por clopidogrel. ?

• Generalidades :    Ver  CONTRAINDICACIONES DE LOS ANTIAGREGANTES
• Especificaciones  :
  • El ticagrelor está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la formulación. También está contraindicado en casos de hemorragia patológica activa, historial de hemorragia intracraneal o insuficiencia hepática moderada a grave.
  • La administración concomitante de ticagrelor con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir) está contraindicada, debido a que la co-administración puede llevar a un aumento considerable en la exposición a ticagrelor