Ticloplidina

• Es un agente antiplaquetario (del tipo tienopiridina) administrado por vía oral, que inhibe la formación de coágulos en la enfermedad arterial coronaria, enfermedad vascular periférica, y enfermedad cerebrovascular
• La ticlopidina  fue sintetizada en 1974 1 y aprobada por la FDA en 1991 bajo el nombre comercial de Ticlid® (Roche ) para su uso médico como el primero de los inhibidores de la agregación plaquetaria mediada por el ADP (a través de la inhibición del receptor plaquetario P2Y12) de forma irreversible 2
• En 1996 se demostró que la ticlopidina en combinación con el  ácido acetilsalicílico (AAS), lo que hoy se conoce como terapia dual, podía proteger contra complicaciones trombóticas en los pacientes sometidos a estents coronarios mejor que la anticoagulación intensiva convencional, vigente para ese momento 3

• Nombre comercial y forma farmacéutica 
  • Ticlodone, comprimidos recubiertos de 250 mg ALMIRALL-PRODESFARMA
  • Ticlopidina Bayvit, comprimidos recubiertos de 250 mg. BAYVIT
  • Ticlopidina Normon, comprimidos de 250 mg NORMON
  • Ticlopidina Ratiopharm, comprimidos recubiertos de 250 mg. RATIOPHARM
  • Ticlopidina UR, comprimidos de 250 mg. CANTABRIA
  • Tiklid, comprimidos de 250 mg. SANOFI

• La ticlopidina es un fármaco de la familia de las tienopiridina
• Más especificamente  es  el 5 - [(2-clorofenil) metil] -6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridina

• La ticlopidina se  administra como una prodroga por vía oral se absorbe a nivel intestinal en más de un 80 %  y, a través de la circulación portal, llega al hígado en donde es metabolizada rápidamente, al principio en cuatro metabolitos diferentes, de los cuales la 2-oxoticlopidina se obtiene por la acción de las enzimas CYP2C19, CYP2B6 y otras aún no definidas . A partir de este metabolito intermedio se obtiene el metabolito activo, cuya identificación aún no se ha establecido, por acción de algunas enzimas de la familia del citocromo P450, que tampoco se conocen hasta ahora. Este metabolito activo entra a la circulación sanguínea para unirse de forma selectiva e irreversible al receptor purinérgico P2Y12 localizado en la membrana de las plaquetas, lo que impide que la activación y la agregación plaquetaria inducida por la unión del ADP a este receptor se lleve a cabo durante toda la vida de la plaqueta. Finalmente, los metabolitos inactivos de la ticlopidina son eliminados principalmente por la orina y en menor proporción por las heces 4, 5

Figura 1 . Vía metabólica de la ticlopidina. MAT: Metabolito activo de ticoplidina ( sacado  de 6 ) .  

• Absorción  y  distribución  :  La biodisponibilidad mejora en un 20% cuando el fármaco se administra con la comida. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a las 2 horas, pero los efectos sobre las plaquetas solo son significativos después de unos 4 días de tratamiento. Las concentraciones de equilibrio se alcanzan a cabo de 14 a 21 días. La unión de la ticlopidina a las proteínas del plasma es muy extensa (98%), sobre todo a la albúmina y a las lipoproteínas.
• Metabolismo  y  eliminación :  La ticlopidina se metaboliza en su mayor parte, habiéndose identificado 13 metabolitos en la rata y 4 en el hombre. El metabolito 2-ceto es 5 a 10 veces más potente que la ticlopidina como antiagregante. Las concentraciones plasmáticas aumentan ligeramente en los pacientes con insuficiencia hepática y sustancialmente en los que padecen insuficiencia renal. La excreción renal de los metabolitos supone un 60% de la dosis, mientras que el 23% se elimina por las heces. El aclaramiento renal también se reduce con la edad. La semivida de eliminación después de una dosis única es de 7.9 horas en los sujetos jóvenes y de 12.7 horas en los ancianos. Después de dosis repetidas, se observan semividas de eliminación de 28 horas en los jóvenes y de 91 horas en los ancianos.

• Actúa mediante la inhibición irreversible de un receptor llamado P2Y12, un quimioreceptor de ADP  presente en la membrana de las plaquetas  .   El  resultado  es  evitar  la agregación plaquetaria al impedir la unión de adenosina disfosfato (ADP) a este receptor7

Figura 1 . Mecanismo de acción de la ticlpidina  clopidogrel  (modificado  de 8 )  La ticlopidina inhibe selectivamente el receptor P2Y 12 , que es uno de los receptores plaquetarios de ADP. Estos receptores tienen 7 dominios transmem- brana y están acoplados a proteínas G inhibidoras  . A través de la unión selectiva al receptor P2Y 12 , la ticlopidina  antagoniza la inhibición inducida por el ADP de la actividad de la adenilciclasa, que resulta en un incremento de adenosinmonofosfato cíclico (AMPc). Estos valores elevados de AMPc causan un estado refractario de la plaqueta y evitan los cambios confor- macionales de los receptores GP IIb/IIIa, obviando la agregación plaquetaria. Así pues, la ticlopidina interfiere con las vías de señalización intraplaquetaria que conduce a la activación de la GP IIb/IIIa

• La ticlopidina también actúa sobre la viscosidad de la sangre y reduce las concentraciones de fibrinógeno, dos efectos que son beneficiosos en pacientes con enfermedades vasculares.

Antiagregante plaquetario 

•  El inicio de la actividad inhibitoria de la agregación plaquetaria se produce alrededor de 24 y 48 horas de la primera dosis, pero el efecto aumenta cuando la dosis se repite, con un pico máximo de actividad luego de tres a cinco días 4. La vida media de la ticlopidina oscila entre 12 y 22 horas y su eliminación total toma de cuatro a cinco días, 60% por vía renal y 23% gastrointestinal 9. 
• Los efectos inhibidores sobre la agregación plaquetaria son irreversibles. La función plaquetaria después de la discontinuación del tratamiento con ticlopidina no retorna a la normalidad hasta que todas las plaquetas afectadas son sustituídas por plaquetas nuevas.

• Generalidades :  Dosis y pautas de los antiagregantes empleados en la práctica clínica

• Los pacientes en los que se implantará un stent intracoronario deben recibir la ticlopidina 3 días antes; alternativamente pueden tomar una dosis de carga de 500 mg.  La dosis de mantenimiento es de 250 mg/12 h

• La reacción adversa más frecuente es la diarrea que puede ir asociada a otros síntomas gastrointestinales como la naúsea, la dispepsia o la flatulencia. En la mayor parte de los casos, estos efectos secundarios no son tan importantes como para requerir la discontinuación del tratamiento. Por regla general, estos efectos adversos se manifiestan en los tres primeros meses después de iniciarse el tratamiento, y desaparecen una o dos semanas después de interrumpirlo.
• La ticlopidina pueda ocasionar graves agranulocitosis, anemias aplásticas, pancitopenia o púrpura trombótica trombocitopénica. Otras discrasias sanguíneas son supresión de la médula ósea, eosinofilia, neutropenia  en un 2,4%  d elas veces ,  suele aparecer en los tres primeros meses, por eso se recomiendan controles hemáticos al inicio del tratamiento y después cada dos semanas durante los tres primeros meses- , leucemia, trombocitopenia y trombocitosis. La incidencia de anemia aplásica es de un caso por cada 4.000 a 8.000 pacientes expuestos y se manifiesta al cabo de 4 a 8 semanas.
• La incidencia de púrpura trombótica trombocitopénica es de 1 caso por cada 1.600 a 5.000 pacientes y se caracteriza por trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática, esquistocitos, hallazgos neurológicos, disfunción renal y fiebre. El 80% de los casos de púrpura trombótica trombocitopenica tiene lugar en los primeros 30 días de tratamiento. En caso de aparición de síntomas de púrpura trombótica trombocitopénica o si los neutrófilos disminuyen a menos de 1200/mm3, se debe discontinuar el tratamiento con ticlopidina.
• La ticlopidina puede ocasionar un aumento de las enzimas hepáticas, incluyendo al fosfatasa alcalina y de las transaminasas y de la bilirrubina, lo que suele ocurrir en los 4 primeros meses de tratamiento. En caso de sospecharse una disfunción hepática, se recomienda realizar las pruebas adecuadas.
• Durante el primer mes de tratamiento con ticlopidina, el colesterol sérico aumenta en un 8-10% manteniéndose durante todo el tratamiento.
• En los tres primeros meses de tratamiento puede aparecer urticaria, a menudo acompañada de prurito. Por regla general, la urticaria desaparece cuando se discontinúa el tratamiento y no vuelve a aparecer cuando se reanuda.
• Otras reacciones adversas muy raras pero potencialmente fatales asociadas a la terapia con ticlopidina son reacciones alérgicas incluyendo shoks anafilácticos, angioedema y neumonitis interticial, colestasis con ictericia, insuficiencia hepática y hepatitis, hiponatremia, trombocitopenia de tipo inmune, miositis, síndrome nefrótico, neuropatía periférica, lupus eritematoso sistémico y vasculitis

• La biodisponibilidad de la ticlopidina aumenta en un 20% cuando el fármaco se administra con alimentos, por lo que se recomienda que se ingiera con las comidas.
• Los antiácidos a base de sales de aluminio o magnesio reducen las concentraciones máximas de ticlopidina y las áreas bajo la curva. Estos efectos pueden ser evitados si los antiácidos son administrados en momentos distintos.
• Dado que la ticlopidina inhibe la agregación plaquetaria, pueden observarse efectos aditivos con otros agentes que afecten la hemostasia tales como los anticoagulantes, otros antiagregantes plaquetarios, AINES y trombolíticos. Además, grandes dosis de salicilatos (> 6 g/día) pueden producir hipoprotrombinemia, un factor de riesgo adicional para el sangrado. La inhibición de la agregación plaquetaria producida por la ticlopidina no parece ser afectada por la aspirina, aunque la ticlopidina puede potenciar los efectos de la aspirina sobre la agregación plaquetaria inducida por el colágeno. El riesgo de sangrado aumenta cuando la ticlopidina se utiliza concomitantemente con fármacos que producen una trombocitopenia clínicamente significativa.
• Pueden producirse interacciones significativas con fármacos antineoplásicos, globulina antitimocito y cloruro de estroncio-89.
• La ticlopidina ha demostrado reducir significativamente el aclaramiento de la teofilina aumentando la semi-vida de este fármaco de forma significativa. Por este motivo, puede ser necesaria una reducción de las dosis de teofilina.
• Aunque no existen datos disponibles, los fármacos que son metabolizados por los mismos sistemas enzimáticos que la teofilina (CYP 1A2) pueden ser afectados de forma similar.
• La cimetidina ha mostrado reducir el aclaramiento de la ticlopidina en un 50%.
• La ticlopidina ha demostrado reducir los niveles plasmáticos de ciclosporina en un paciente. Hasta que se obtenga una mayor información, será necesario vigilar los niveles de ciclosporina si se administra la ticlopidina concomitantemente.
• La ticlopidina reduce ligeramente los niveles plasmáticos de digoxina, aunque no parece que esta interacción sea clinicamente significativa.
• La ticlopidina es un inhibidor de la isoenzima hepática CYP2C19 y reduce el aclaramiento de la fenitoína en pacientes previamente estabilizados con este fármaco. Pueden ser necesarios reajustes en las dosis en pacientes previamente estabilizados con el anticonvulsivante.
• La ticlopidina, como otros agentes que actúan sobre la coagulación pueden reducir la eficacia de la terapia fotodinámica como porfímero o verteporfina.

• Como antiagregante plaquetario  : 
  • Generalidades :  ver  INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS ANTIAGREGANTES   :
  • Especificaciones : Hoy, cuando se dispone de otros antiagregantes plaquetarios más eficientes, y sobre todo más seguros, la ticlopidina se usa raramente en eventos cardiovasculares isquémicos agudos debido a su inicio lento y los graves efectos adversos que presenta, los cuales se describirán más adelante. No obstante, los estudios han demostrado que la ticlopidina a dosis altas de administración (250 mg diarios dos veces al día) con la aspirina podrían tener efectos antiplaquetarios rápidos en pacientes con síndrome coronario agudo 10

• Ver  CONTRAINDICACIONES DE LOS ANTIAGREGANTES