Tizanidina

• La tizanidina  es un   agonista adrenérgico  empleado  como relajante muscul cuyo efecto  parece depender de sus acciones agonistas sobre los receptores presinápticos alfa-2 adrenérgicos del sistema nervioso central.   
• Esta sustancia reduce la espasticidad por incremento de la inhibición presináptica de las neuronas motoras (inhibe la liberación de aminoácidos excitatorios en las interneuronas espinales). Posee también cierto efecto analgésico.
• Las ventajas de la tizanidina son la mejor tolerancia en comparación con baclofeno y diazepam, la producción de una menor debilidad muscular en comparación con el resto de los antiespásticos y, sobre todo, que, dado su mecanismo de acción diferente, puede utilizarse no solo en monoterapia sino también en asociación con otros agentes antiespásticos.
• Puede utilizarse no solo en monoterapia sino también en asociación con otros agentes antiespásticos.

Sirdalud® . NOVARTIS. Comprimidos ranurados que  contiene 2, 4 o 6 mg de clorhidrato de tizanidina. Caja con 20 o 30 comprimidos

Zanaflex®   caps 2, 4, y 6 mg.  Ver zanaflex 

Excipientes: lactosa, celulosa microcristalina, ácido esteárico y sílice coloidal anhidro.

Conservación: a temperatura ambiente (25 °C).

• .La estructura química de imidazolina de tizanidina está relacionada con la de la clonidina y otros agonistas adrenérgicos alfa-2 de acción central

Figura  1.   Tizanidina : Es  la 5-cloro-N-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-yl)-2,1,3-benzotiadiazol-4-amina

• La tizanidina  está estructuralmente y farmacológicamente relacionado con la clonidina, pero sólo tiene 2-10% de la potencia antihipertensiva de la clonidina

• La tizanidina se administra por vía oral. La tizanidina es bien absorbido, pero solo tiene una biodisponibilidad oral absoluta de 40%, debido al extenso metabolismo de primer paso en el hígado. Después de la administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas de tizanidina producen en alrededor de 1,5 horas. Los farmacolñogicos de la tizanidina sobre el tono muscular se correlacionan con las concentraciones plasmáticas, mientras que los efectos adversos están relacionados con la dosis. Los alimentos aumenta la Cmax en un 33% y retrasan el tiempo hasta la concentración máxima en aproximadamente 40 minutos, pero el grado de absorción no se ve afectado
• La tizanidina se distribuye ampliamente por todo el cuerpo, uniéndose en aproximadamente una 30% a las proteínas plasmáticas. Aproximadamente el 95% de una dosis oral de tizanidina se metaboliza, presumiblemente a metabolitos inactivos cuyas semi-vidas van de 20 a 40 horas. La semi-vida de la tizanidina es de aproximadamente 2,5 horas.
• Después de la administración de dosis orales únicas y múltiples, aproximadamente el 60% y el 20% de la dosis de tizanidina se recupera en la orina y las heces, respectivamente. El aclaramiento de la tizanidina se reduce en pacientes ancianos y en pacientes con insuficiencia renal, pero no se ve influenciada por el género. Los sujetos más jóvenes eliminan el fármaco cuatro veces más rápidamente que los sujetos de edad avanzada. El aclaramiento tizanidina se reduce en más de un 50% en los pacientes ancianos con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 25 ml/min) en comparación con sujetos sanos de edad avanzada. El sexo no tiene influencia sobre la farmacocinética de tizanidina. No se sabe si la tizanidina se elimina significativamente por hemodiálisis. No se han estudiado los efectos de la raza, enfermedad hepática, o la edad pediátrica sobre la disposición de la tizanidina.

La tizanidina tiene una biodisponibilidad del 34%, alcanza su máxima respuesta entre las 3 y las 6 h desde su administración, y su t 1/2 de eliminación es de 2,5 h.

• La tizanidina  es un agonista de los alfa2-adrenoceptores del sistema nervioso central. Por este mecanismo, interfiere en la liberación de aminoácidos excitatorios en las interneuronas de la médula espinal y disminuye la frecuencia de disparos en el núcleo cerúleo. Como consecuencia reduce el tono muscular y la fuerza de los reflejos polisinápticos, pero no produce debilidad muscular.

• Tanto la tizanidina como el  baclofeno inhiben la activación de las interneuronas de la médula espinal, pero los efectos de la tizanidina son mediados por receptores alfa 2, mientras el baclofeno actúa directamente sobre la polarización de la membrana neuronal

• Central: La actividad antiespasmódica de la tizanidina resulta de agonismo en los receptores alfa2 pre-sinápticos centrales. Como  respuesta al agonismo en estos receptores hay una disminución en la liberación de aminoácidos excitatorios que a su vez conduce a la inhibición de las neuronas motoras espinales.  Reseñar :  Los efectos de la tizanidina son mayores en las vías polisinápticas. El efecto global de estas acciones reduce la facilitación de las neuronas motoras espinales.
• Periférica :  En modelos animales, la tizanidina no tiene efectos directos sobre las fibras musculares esqueléticas o en la unión neuromuscular, y ningún efecto importante sobre los reflejos espinales monosinápticos.

• Aumenta la eficacia de los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos y tiene cierta acción protectora contra el daño a la mucosa gástrica producida por estos fármacos

• Relajante muscular  :
  • La tizanidina reduce significativamente el tono muscular y la frecuencia de los espasmos en pacientes con espasticidad debida a una lesión de la médula espinal, pero no reduce la fuerza muscular. 
  • Su efecto antiespasmódico se hace evidente en dos semanas y alcanza su nivel máximo en ocho semanas. Su absorción es adecuada a través del tubo digestivo, pero experimenta metabolismo de primer paso y su biodisponibilidad es de 40%. Se metaboliza en el hígado y se elimina en orina y heces. Tiene una vida media de eliminación de 2.5 h.

• Ver Posología de los relajantes musculares por vía oral en dolor crónico

• ?Los efectos adversos debidos a la tizanidina son comunes y con frecuencia están relacionados con la dosis
  • Trastornos cardiovasculares: hipotensión, bradicardia (frecuentes).
  • Trastornos del SNC: somnolencia y mareo (frecuentes).
  • Trastornos gastrointestinales: sequedad de boca (frecuentes).
  • Trastornos musculares: astenia (frecuente) debilidad muscular (rara).
  • Trastornos hepáticos: aumento de enzimas hepáticas (rara); se han descrito casos de hepatitis tóxicas (muy rara).

• Frecuentes: somnolencia, sedación, debilidad muscular, sequedad de la boca, hipotensión.
• Poco frecuentes: insomnio, fatiga, cefalea, nerviosismo, vértigo, alteraciones en las pruebas de función hepática.
• Raras: alucinaciones, erupciones cutáneas.

• Toxicidad : 
  • La tizanidina se ha administrado a ratones durante 78 semanas con dosis orales de hasta 16 mg/kg/día, ( 2 veces la dosis máxima recomendada) y ratas durante 104 semanas con dosis orales de hasta 9 mg/kg/día, (2,5 veces la dosis humana máxima). No se observó un aumento de los tumores en ninguna de estas especies.

  • La tizanidina fue negativa en in vitro (mutación bacteriana inversa de Ames, la mutación de genes de mamíferos, y prueba de aberraciones cromosómicas en células de mamífero) e in vivo (micronúcleo de la médula ósea, y citogenética) .

  • La administración oral de tizanidina se tradujo en una reducción de la fertilidad en ratas machos y hembras después de dosis de 30 y 10 mg / kg / día, respectivamente. No se observó ningún efecto sobre la fertilidad a dosis de 10 (machos) y 3 (hembras) mg/kg/día, que son aproximadamente 8 y 3 veces, respectivamente, la dosis máxima recomendada en la clínica

• Tener precaución en  tratamiento antihipertensivo simultáneo
• Inhibidores de CYP1A2. Evitar asociación con ?uvoxamina, cipro?oxacino y no recomendada para otros (algunos antiarrítmicos, cimetidina, ?uoquinolonas, ACO, etc.).
• Precaución con fenitoína, baclofeno etanol y otros fármacos depresores del SNC por riesgo de aumento de sedación.
• El uso concomitante de anticonceptivos disminuye el aclaramiento de la tizanidina.
• El uso de tizanidina con betabloqueantes podría aumentar el efecto bloqueante del nodo AV, así como la disfunción del nodo sinusal.

• Espasmos musculares dolorosos asociados a trastornos estáticos y funcionales de columna vertebral (cervicales o lumbares) o tras intervenciones quirúrgicas (E: o?-label).
• Espasticidad debida a trastornos neurológicos (esclerosis múltiple, mielopatía crónica, trastornos degenerativos de médula espinal, ACV, parálisis cerebral) (E: o?-label).
• Paraplejia espástica hereditaria (E: off-label).

NOTA: Debido a su corta duración, la tizanidina debe reservarse para las actividades y los momentos en los que el control de la espasticidad es más importante. Utilizar tizanidina con precaución cuando la espasticidad es beneficiosa para obtener aumento de la función o para sostener la postura y el equilibrio durante el movimiento.

Las ventajas de la tizanidina son la mejor tolerancia en comparación con baclofeno y diazepam, la producción de una menor debilidad muscular en comparación con el resto de los antiespásticos y, sobre todo, que, dado su mecanismo de acción diferente

La eficacia de la tizanidina en el tratamiento de la espasticidad es comparable al baclofeno.

La tizanidina produce más somnolencia y sedación que el baclofeno,

Puede utilizarse no solo en monoterapia sino también en asociación con otros agentes antiespásticos.

• En casos de hipersensibilidad a tizanidina o a alguno de los excipientes.
• Durante el embarazo y la lactancia.
• Administración concomitante con ?uvoxamina o cipro?oxacino (inhibidores potentes de CYP1A2).
• Trastornos graves de la función hepática.