Introducción
El ziconotide es un potente analgésico sintético sin características opioides, derivado del veneno de un caracol marino y de administración exclusiva a través de vía intradural .tras colocación de una bomba intradural implantable
Su mecanismo de acción se relaciona con su actuación como bloqueante de los canales de calcio tipo N.
Esta sustancia se utiliza representa una estrategia analgésica en el control del dolor crónico como primera línea para el alivio del dolor nociceptivo y dolor neuropático , dolor oncológico o dolor no oncológico, localizado o difuso 1
Generalidades
El ziconotide es un potente analgésico sintético , sin características opioides, derivado del veneno de un caracol marino y de administración exclusiva a través de vía intradural .
Su nombre previo era SNX-111.
Su mecanismo de acción se relaciona con su actuación como bloqueante de los canales de calcio tipo N
Como ventajas asociadas a su uso reseñar :
- No se metaboliza en el líquido cefalorraquídeo
- No tiene efectos adversos a nivel sistémico
- No hay riesgo de sobredosis
- No hay riesgo de tolerancia : se ha demostrado que la infusión continua mantiene su eficacia analgésica durante meses sin que hayan producido secuelas
- No hay riesgo de dependencia por lo que se puede suspender el tratamiento repentinamente sin síndrome de abstinencia
- No hay riesgo de granuloma
- No existe evidencia de supresión hormonal
El ziconotide presenta una serie de ventajas frente a los opioides: no produce dependencia ni depresión respiratoria. Se ha demostrado que la infusión continua mantiene su eficacia analgésica durante meses sin que hayan producido secuelas y que se puede retirar bruscamente sin que aparezca un síndrome de deprivación. Además, no produce desarrollo de tolerancia, probablemente porque puentea los mecanismos secundarios G-proteina dependientes2
Esta sustancia está autorizada por la EMA/AEMPS en el tratamiento del dolor grave crónico en pacientes que necesitan analgesia intratecal (IT). y la FDA para el tratamiento del dolor grave crónico, en pacientes que necesitan terapia intratecal y que no toleran o son refractarios al tratamiento con analgésicos sistémicos, terapias adyuvantes, o morfina intratecal.
Nombre comercial y forma farmacéutica
Nombre comercial : Prialt . Fabricado por Elan Corporation 3.
Se comercializa en 3 formatos:
- Viales de 1ml y 5ml . Ambos con una concentración de 100 mcg/ml
Figura 1. Viales de Prialt- En los viales de Prial 1 ml de solución contiene 100 mcg de ziconotida (como acetato).
- Viales de 20 ml. Cada vial de 20 ml contiene 500 ?g de ziconotida (como acetato). La concentración es de 25 microgramos/ml
Recordar :
- Es un producto que sólo se administra por vía intradural .
- Es una solución transparente e incolora . No se usará la solución si presenta cambio de color o aspecto turbio, o si se observan partículas
- Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar. Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
- Si es necesario diluir el producto, la dilución de Prialt se debe realizar antes de su uso y de forma aséptica con solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %), sin conservantes
Características químicas
El ziconotide es un péptido de 25 aminoácidos equivalente sintético del CTX MVIIA, una sustancia proveniente del veneno encontrado en el caracol de mar denominado Conus magnus con propiedades analgésicas 4,5 .
-->El Conus Magnus es un molusco de forma cónica que se vale de las conotoxinas para paralizar a sus presas. Las conotoxinas son compuestos de albúminas muy pequeñas, de diez a treinta aminoácidos, que alcanzan rápidamente los canales del calcio.
Figura 1. Conus Magnus
Características reseñables
- Es una sustancia hidrofílica.
- Es compatible con salino normal.
- Es un fármaco inestable ya que se oxida muy fácilmente. En relación a ello considerar :
- El ziconotide lleva en su origen un estabilizante , la L-metionina , que va a proteger a la cisteína de la oxidación y , por lo tanto , al zivconotide de la degradación . Ello implica que si este estabilizante se diluye ( esto pasa cuando se disminuye la concentración de ziconotide ) habrá menos L metionina que ptoteja a la cisteína de oxidarse y , por lo tanto , antes hay que recargar siel paciente tiene dolor 6
- La temperatura : Se considera que el ziconotide es estable si se mantiene refrigerado entre 2-8 ªC.
- La asociación a otras sustancias administradas por vía intradural :
- Con opioides : Su estabilidad parece rondar como máximo los 30 días, aunque podría perderse entre un 10-20 %
- En un artículo de Shields en 2008 comprobaron la estabilidad de la mezcla entre ziconotida y fentanilo, confirmándola en un 90 % a los 30 días y un 80 % a los 60 días, siendo superior en tiempo a la estabilidad de ziconotida con morfina de ziconotida con morfina7.
- Con baclofeno: El baclofeno se ha asociado a ziconotida para cuadros de dolor y espasticidad y se ha comprobado que tanto un fármaco como otro permanecían estables en más del 80 % a los 30 días8.
- Con anestésicos locales :Se ha estudiado la estabilidad de ziconotida a bajas concentraciones, junto a ropivacaína, morfina o clonidina. En los tres casos parece ser estable a los 30 días, recordando la importancia de mantener la ziconotida a temperatura inferior a 5 °C.9
- Con clonidina : Se ha estudiado la estabilidad de ziconotida a bajas concentraciones, junto a ropivacaína, morfina o clonidina. En los tres casos parece ser estable a los 30 días, recordando la importancia de mantener la ziconotida a temperatura inferior a 5 °C.10
Farmacocinética
El ziconotide sólo se administra por vía intradural en perfusión continua por medio de una bomba intradural ; . Ello implica que su distribución sea exclusivamente por el líquido cefalorraquídeo, donde no sufre transformaciones metabólicas, lo que supone que el 100% se encuentra disponible para realizar su acción.
Debido a las características químicas del ziconotide el paso desde el líquido cefalorraquídeo hasta el asta posterior de la médula espinal es lento, por lo que existe un tiempo de retraso desde el momento en que es administrado y el inicio de su acción, ocurriendo lo mismo desde el instante en que se suspende su administración y deja de ejercer su efecto.
La vida media en el líquido cefalorraquídeo del ziconotide después de su administración intratecal se sitúa alrededor de 4,6h (rango: 2,9?6,5h); la tasa de aclaramiento en el líquido cefalorraquídeo se acerca a la tasa de aclaramiento del líquido cefalorraquídeo humano (0,3?0,4ml/minuto)11
El principal mecanismo de aclaramiento es por transporte a la circulación sistémica, donde es degradado rápidamente por diversas enzimas.. No se metaboliza en el líquido cefalorraquídeo
Mecanismo de acción
Su mecanismo de acción se relaciona con su actuación como bloqueante de los canales de calcio tipo N por lo que inhibe la liberación central de neurotransmisores .
- Los canales de calcio tipo N se expresan: 1) en diversas regiones del cerebro; 2) en el asta posterior de la médula espinal. En esta localización se ubican fundamentalmente en las terminales neuronales presinápticas12, donde desempeñan un papel decisivo en la liberación de neurotransmisores . Así, la despolarización provocada por un potencial de acción hace que estos canales se abran y permitan la entrada de calcio a través de ellos, iniciando la fusión de vesículas y la liberación de los neurotransmisores almacenados, tales como el glutamato, a la hendidura sináptica, quienes son los encargados de transmitir el impulso nervioso a la neurona postsináptica.
- Al unirse el ziconotide a estos canales de calcio hay una inhibición de la corriente de calcio dependiente de voltaje en los elementos neuronales del asta dorsal de la médula espinal , lo que inhibe la liberación de neurotransmisores a este nivel ( incluida la sustancia P ) y , por lo tanto , inhibe la transmisión del estímulo nóxico en el asta posterior de la médula espinal
Figura 1. Mecanismo de acción del ziconotide ( modificado de 14
Cabe reseñar :
1.-Aunque los canales de Ca tipo N pueden tener un papel importante en la transmisión del dolor agudo, la potencia y eficacia del ziconotide sugiere que estos desempeñan un papel más significante en el desarrollo y mantenimiento de múltiples estados dolorosos por hipersensibilidad. La evidencia experimental sugiere que estos canales, expresados en los múltiples lugares a lo largo de las vías del dolor, son importantes en la transmisión de señales nerviosas. Uno de estos lugares sería la zona periférica del nervio lesionado, donde estarían involucrados en la generación de actividad neuronal espontánea persistente y secundaria al daño nervioso. Además los canales de Ca tipo N son importantes para la transmisión de las señales nociceptivas entrantes a las neuronas sensoriales secundarias de la médula espinal donde, en la zona rostral ventromedial de la médula, pueden estar involucradas en la activación del sistema facilitador descendente del dolor, el cual se ha demostrado que contribuye al mantenimiento de estados neuropáticos.
2.-Ziconotida no interacciona con los receptores opioides.
Lugar de acción
Acciones farmacológicas
- La eficacia analgésica del ziconotide administrado por vía intratecal en animales es conocida desde la década de los 9015.
- Aunque ha demostrado efectividad en las diversas variedades de dolor, parece tener su máxima efectividad en dolor de componente neuropático
Ver efectos adversos
Posología y administración
Sólo se administra por vía intradural . En un principio se pretendió desarrollar una píldora similar a esta sustancia, pero el veneno resultaba demasiado potente para su administración por vía oral
Forma de prepraración : ver en pautas analgésicas del ziconotide intradural en el dolor crónico
La colocación intratecal óptima de la punta del catéter no ha sido determinada. La colocación más inferior de la punta del catéter, p.ej. a nivel lumbar, posiblemente reduzca la incidencia de reacciones adversas neurológicas relacionadas con ziconotide Por esta razón, se debe ponderar detenidamente la colocación de la punta del catéter de modo que permita un acceso adecuado a los segmentos medulares nociceptivos, al tiempo que se reducen al mínimo las concentraciones del medicamento a nivel cerebral.
Dosis :
- Sola : Presenta un rango de dosis que oscila entre 2.5- 25 mcg / día . Ver Pautas analgésicas del ziconotide intradural en el dolor crónico)
- Asociada a otras sustancias administradas por vía intradural : ver Pautas analgésicas del ziconotide intradural en el dolor crónico)
Efectos adversos
Bibliografía interesante : 16
Los efectos secundarios más comunes del ziconotide incluyen mareos, confusión, ataxia, marcha anormal, deterioro de la memoria, alucinaciones y ansiedad. Otros efectos secundarios más graves incluyen alucinaciones, pensamientos suicidas, depresión nueva o que empeora y convulsiones. Debido a estos efectos secundarios, el ziconotida está contraindicado en personas con antecedentes conocidos de psicosis, esquizofrenia, depresión clínica y trastorno bipolar17.
Otro aspecto a considerar es el aumento de los niveles de creatinkinasa (CK) al inicio y durante la terapia con ziconotide de forma intermitente. Los niveles pueden elevarse de 2 a 3 veces los valores normales, y aunque esto tiene un significado incierto, sería razonable reducir o incluso suspender el tratamiento con ziconotide si se produce una elevación sintomática de la CK. Por ello se aconseja la vigilancia de los niveles de creatina-kinasa y evitar el uso de fármacos que incrementan las concentraciones de ésta, como por ejemplo, las estatinas, a fin de evitar un mayor riesgo de aparición de miopatía y rabdomiolisis.
Cabe reseñar que se ha documentado que aAlgunos pacientes han experimentado disminución de los niveles de consciencia durante la administración de ziconotida. Por lo general, se mantienen conscientes y no hay depresión respiratoria. El episodio puede ser limitado, pero se debe interrumpir la administración de ziconotidaehasta que se resuelva. En estos pacientes no se recomienda introducir de nuevo ziconotide Se puede considerar también la suspensión de los fármacos depresores del SNC concomitantes, ya que pueden contribuir a reducir el nivel de vigilia.
Interacciones
No se han realizado estudios clínicos específicos de interacciones farmacológicas con ziconotida. Sin embargo, las bajas concentraciones plasmáticas de ziconotida, el metabolismo por peptidasas presentes en todas partes y la unión a proteínas plasmáticas relativamente baja hacen poco probables las interacciones metabólicas o las interacciones del tipo de desplazamiento de las proteínas plasmáticas entre ziconotide y otros medicamentos.
En relación a analgésicos administrados por vía intradural :
- Con opiodes Se ha evidenciado un efecto sinérgico . Así , Dosis bajas de ambos fármacos combinados han demostrado efectividad analgésica y ninguna tolerancia a ziconotida a largo plazo, pero en ningún caso ha hecho que se reduzca la tolerancia a largo plazo de la morfina (Wang 1999).
- Con anestésicos locales
Indicaciones
El ziconotide representa una estrategia analgésica en el control del dolor crónico como primera línea para el alivio del dolor nociceptivo y dolor neuropático , dolor oncológico o dolor no oncológico, localizado o difuso 1 , 18 . En este sentido ziconotide se ha posicionado como tratamiento recomendado de primera línea, con el mismo nivel de evidencia que la morfina intradural para el dolor oncológico u otras condiciones terminales con dolor nociceptivo o dolor neuropático, localizado o difuso, y para el dolor no oncológico con componente de dolor nociceptivo o dolor neuropático, localizado o difuso
Hay que recordar que al no ser un opioide puede ser usado en los pacientes que son o han sido drogadictos, en enfermos con síndrome de apnea obstructiva del sueño y en aquellos con enfermedades pulmonares severas19
Tabla 1. Elección de SUSTANCIAS ADMINISTRADAS POR VÍA INTRADURAL para el alivio del dolor neoplásico u otra afección terminal con dolor nociceptivo o neuropático localizado20 )
Tabla 2. Elección de SUSTANCIAS ADMINISTRADAS POR VÍA INTRADURAL para el alivio del dolor neoplásico u otra afección terminal con dolor nociceptivo o neuropático difuso20 )
Tabla 3. Elección de SUSTANCIAS ADMINISTRADAS POR VÍA INTRADURAL para el alivio del dolor no neoplásico u otra afección terminal con dolor nociceptivo o neuropático localizado20 )
Tabla 3. Elección de SUSTANCIAS ADMINISTRADAS POR VÍA INTRADURAL para el alivio del dolor no neoplásico u otra afección terminal con dolor nociceptivo o neuropático diseminado20 )
Contraindicaciones
En presencia de insuficiencia renal o hepática no es precisa la reducción de la dosis, excepto o que la insuficiencia provoque una disminución del aclaramiento del ziconotide del líquido cefalorraquídeo
Las contraindicaciones son las siguientes :
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes
- . Combinación con quimioterapia IT
- Antecedentes previos de psicosis con ziconotide
- .Antecedentes de intento de suicidio o ideación suicida con ziconotide
- Las asociadas a la colocación de una bomba intradural implantable
Anexo
Ficha técnica del ziconotide : Ficha técnica ziconotide.pdf
Referencias bibliográficas del artículo
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Última actualización el 31/12/2022