Dentro del   futuro de los opioides , el abordaje neurobiológico alternativo en el desarrollo de analgésicos opioides busca explorar vías y mecanismos neurobiológicos distintos a los tradicionalmente dirigidos por los opioides clásicos. Este enfoque surge como respuesta a la necesidad de mejorar la eficacia terapéutica de estos fármacos, al tiempo de minimizar los efectos secundarios, la tolerancia y el riesgo de adicción. A continuación, se detallan algunos aspectos clave de este abordaje:

 

1.-Estrategias  para la potenciación del Sistemas Opiode  Endógeno para el alivio  del dolor  del Dolor:

  • Investigaciones recientes han puesto de relieve la importancia de los sistemas endógenos del dolor como el sistema opioide endógeno. . En este sentido  se han desarrollado compuestos que modulan la liberación o la respuesta a endorfinas y encefalinas, buscando potenciar los mecanismos naturales de inhibición del dolor.
  • De entre las estrategias reseñar    

1) Los inhibidores de encefalinasa.

  • Los opioides endógenos se degradan de forma rápida por  vía enzimática. Los dos enzimas más conocidos hasta el momento son la aminopeptidasa N y la endopeptidasa neutral o encefalinasa. Ambas enzimas son funcionales en el sistema nervioso central (SNC), nervios periféricos y células del sistema inmune, por lo que el bloqueo de estas enzimas reduciría la degradación de los opioides endógenos prolongando su actividad analgésica (34).
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2)  Análogos de endomorfina 1 y 2, opioides endógenos con alta selectividad por receptores mu.

  • El compuesto ZH853 sería un ejemplo de esta estrategia (34).

2.-Modulación de Canales Iónicos:

  • La modulación de canales iónicos, como los canales de sodio o potasio, es una estrategia que busca interferir con la transmisión del dolor a nivel periférico y central, sin depender exclusivamente de los receptores opioides.

3.-Imunoterapia Analgésica:

  • La interacción entre el sistema nervioso y el sistema inmunológico en la regulación del dolor ha llevado al desarrollo de terapias neuroinmunomoduladoras. Estas intervenciones buscan influir en la respuesta inflamatoria y neuroinflamatoria asociada al dolor, abordando así sus fundamentos biológicos. y reducir el dolor. Esta área de investigación busca identificar antígenos o células específicas relacionadas con el dolor y desarrollar tratamientos que modulen la respuesta inmunológica de manera selectiva.

4.-Terapia Génica:

  • La terapia génica (o transferencia génica) se basa en la introducción de ADN o ARN que codifica una proteína de interés, y ofrece la posibilidad de expresión a largo plazo de la proteína en el tejido nativo .Diferentes vectores son empleados para la entrega in vivo de los genes, incluyendo plásmidos, adenovirus no replicantes, virus adenoasociados y virus del herpes simple (HSV).En  el caso d e los opioides  es  interesante la  codificación de proteínas como los péptidos opioides endógenos - ejm  encefalina y β-endorfina.-  
La terapia génica  busca alterar la expresión génica para regular la síntesis y/o degradación de los  de neurotransmisores o la sensibilidad de los receptores del dolor.como uevas posibilidades terapéuticas.
  • Como ejemplo  mencionar  el uso de vectores virales, especialmente el virus del herpes simple (HSV), para llevar genes que codifican precursores de péptidos analgésicos, como la proenkefalina (PENK) y la proopiomelanocortina (POMC). Estos precursores son procesados en el organismo para producir péptidos opioides, como la encefalina y la β-endorfina, que tienen propiedades analgésicas..
    • En los estudios preclínicos  se han aplicado  estos vectores de terapia génica directamente en diferentes áreas como músculos, médula espinal, articulaciones o piel/tejido subcutáneo. La expresión mejorada de los péptidos opioides en estas áreas condujo a una atenuación de la hipersensibilidad mecánica y térmica en modelos de dolor inflamatorio, neuropático o canceroso.
    • Se ha emplezado  a utilizar a nivel clínico  pero   es necesario  realizar  investigaciones más extensas y ensayos clínicos.
    • Es importante destacar que esta estrategia de terapia génica se centra en el tratamiento del dolor a nivel periférico y de la médula espinal, lo que teóricamente reduce los efectos secundarios opioides mediados en el cerebro. Sin embargo, estos vectores virales, a pesar de su eficacia de transfección superior, pueden tener riesgos potenciales, como toxicidad e inflamación. 
  • Esta terapia se perfila como una herramienta prometedora para varios  tipos de dolor, incluyendo dolor neuropático, inflamatorio y asociado con el cáncer.  Además  de   utilizar  como  diana molecular los péptidos opiodes   se  está   investigando  su  utilización  sobre  genes implicados en la modulación de la respuesta al dolor y la sensibilización neuronal.

 

5.- Regulación  genética  de los receptores opiodes 

  • Una posible estrategia para mejorar la seguridad y eficacia de los analgésicos opioides podría ser modular la acción delos receptores opioides  mediante su regulación genética 
  • Para  poder   aplicarla  es útil conocer el  fenómeno molecular   denominado    "  emplame  alternativo  "   por  el  cual   se produce una  regulación genética  durante la expresión génica cuando se incluyen o excluyen exones específicos (secuencias de transcripción) de un gen en el ARNm final, lo que puede dar lugar a la generación de múltiples isoformas proteicas1​
    • El "alternative splicing" (empalme alternativo) es un fenómeno molecular que ocurre durante el procesamiento del ARN precursor (ARNm) en el núcleo de las células eucariotas. El ARN precursor contiene exones (regiones codificantes) e intrones (regiones no codificantes). Durante el empalme alternativo, diferentes combinaciones de exones e intrones pueden ser seleccionadas, dando lugar a múltiples variantes de ARNm a partir de un único gen.
Es un fenómeno molecular en el cual los exones (regiones codificantes) de un gen pueden ser unidos de diferentes maneras durante la síntesis del ARN mensajero (ARNm). 
  • Este proceso permite que un solo gen pueda codificar para diversas proteínas, aumentando la diversidad funcional del proteoma. Las variaciones en la composición de los exones en el ARNm final afectan la estructura y la función de la proteína resultante. El empalme alternativo desempeña un papel crucial en la regulación de la expresión génica y en la generación de diversidad proteica en organismos superiores.
En lugar de seguir una secuencia lineal predefinida de exones, el empalme alternativo brinda flexibilidad al proceso de transcripción al permitir la inclusión o exclusión de ciertos exones. Esto da lugar a la producción de proteínas con funciones distintas a partir de un mismo gen. El empalme alternativo desempeña un papel crucial en la diversidad funcional de los organismos y puede estar involucrado en procesos biológicos complejos y en la regulación de la expresión génica.
  • Específicamente en el receptor μ este proceso  da lugar a la generación de diversas variantes proteicas ñ es decir ,  a múltiples variantes  de  receprores  μ - . Estas variantes incluyen las clásicas de longitud completa con dominio de siete transmembranas (7TM), así como variantes con dominios 1TM y 6TM, dependiendo del empalme específico del exón.  Se han investigado sus efectos a nivel molecular y funcional. Los  estudios revelan que las variantes de dominio 1TM se postulan como chaperonas moleculares que facilitan la expresión del receptor μ de dominio 7TM, mejorando la analgesia inducida por morfina. Por otro lado, las variantes de dominio 6TM tienen una farmacología distinta, evidenciada por el uso de IBNtxA, y muestran efectos analgésicos en modelos animales de dolor inflamatorio y neuropático, con perfiles de efectos secundarios diferentes a los de la morfina.
 Se  sugiere que las variantes de dominio 1TM podrían funcionar como chaperonas moleculares, facilitando la expresión de los receptores μ de dominio 7TM y mejorando la analgesia inducida por la morfina. Por otro lado, las variantes de dominio 6TM muestran una farmacología diferente, con efectos analgésicos específicos mediados por el compuesto IBNtxA.

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