AGONISTAS ALFA 2 ADRENÉRGICOS COMO ADYUVANTES EN LOS BLOQUEOS NERVIOSOS PERIFÉRICOS

Los agonistas alfa2 adrenérgicos son un grupo de sustancias que se se han erigido dentro de los fármacos analgésicos como un arma terapéutica en el tratamiento del dolor  sobre todo  gracias  al  auge  del concepto de la analgesia combinada  .  

Su uso como fármacos coadyuvantes en los bloqueos nerviosos periféricos se justifica por su actuación sobre los receptores α2adrenérgicos  localizados en las neuronas primarias aferentes  (tanto en sus terminaciones  periférica y espinal. La respuesta bioquímica tras la interacción del agonista α2adrenérgico y el receptor es la modulación de  la transmisión del estímulo nóxico  a  través  de  la proteína  G.  Esta  acción  produce  antinocicepción  gracias a la inhibición de la adenilciclasa 1 y  de los canales Ca2+ voltajedependientes2 , así como  a la apertura de los canales de K+3, lo que  implica  Inhibición de la liberación de  neurotransmisores excitatorios .  Esta activación de los receptores alfa2  puede ser a nivel pre y postsináptico : 1) Activación de receptores presinápticos: produce una disminución de la liberación de neurotrasmisores excitatorios; 2) Activación de receptores postsinápticos : induce hiperpolarización neuronal. Como consecuencia de ambos efectos se produce la inhibición de la transmisión del estímulo nóxico    que potencia   el  efecto  de los  anestésicos locales (  con preferencia  sobre las  fibras C )  4, 5, 

 *Reseñar: 1) En el mecanismo de acción puede añadirse el efecto vasoconstrictor ya que éste puede prolongar el efecto del anestésico local al retardar su eliminación del sitio de acción previsto  6 , 7 ; 2) El efecto  no  se debe a una acción sistémica  de los  fármacos  administrados 8

A diferencia de los opiodes administrados como adyuvantes en los bloqueos nerviosos periféricos , los agonistas alfa2 adrenérgicos tienen un  mayor  efecto  de  bloqueo  sobre las  fibras C cuando se administran a dosis bajas (Ejm  :  clonidina  a 0,5 a 1 microg / kg) que  a dosis más altas 9 , 10

De  entre  los agonistas alfa2 adrenérgicos   se han utilizado sobre todo  como  adyuvantes  en los bloqueos nerviosos periféricos la  clonidina y la dexmedetomidina, fármacos de perfil farmacológico similar con afinidad elevada por adrenoceptores a2A y menos por a2B y a2C   : 

1.-Clonidina11, 12  

• La adición de clonidina es beneficiosa cuando se administra junto a los anestésicos locales de acción intermedia 13, 14 , 15. La clonidina parece prolongar significativamente la duración de la anestesia quirúrgica y la analgesia posoperatoria. Cuando se administra junto a los  anestésicos locales de acción prolongada  , los beneficios son menos claros16, 17. Existe la posibilidad de una ligera prolongación de la analgesia posoperatoria, especialmente cuando se agrega clonidina a anestésicos locales de acción prolongada menos concentrados..
• Es interesante resaltar un metanálisis de 20 estudios controlados aleatorizados realizado por Popping et al18. En  este  estudio  se  evaluó  la clonidina perineural en un rango de dosis de 30-300 microg  en diveros bloqueos  como el bloqueo del plexo braquial,- sobre todo - el bloqueo del tobillo,el bloqueo del  plexo cervical, el bloqueo del nervio femoral,el bloqueo iliohipogástrico,el bloqueo  ilio-inguinal y el bloqueo . Se concluye que  su coadministración con   anestésicos locales  aumenta la duración de la analgesia, el bloqueo sensorial y el  bloqueo del motor en 123 min, 74 min y 141 min respectivamentee, independientemente de si son anestésicos locales    de corta duración  (lidocaína o prilocaína), anestésicos locales de acción intermedia (mepivacaína) o de acción prolongada (bupivacaína o ropivacaína).No se evidenciaron  diferencias clínicamente significativas en el tiempo hasta el inicio del bloqueo sensorial o motor.  No  se evidenció una relación dosis-respuesta , probablemente porque la mayoría de los pacientes recibieron la misma dosis de 150 µg
• Como efectos  indeseables  es  preciso reseñar que dosis altas  (ejm :  clonidina  a  dosis  mayores de 150 microgramos )  pueden asociarse a efectos secundarios indeseables como  la sedación y cambios hemodinámicos.19, 20, 20Con respecto a la neurotoxicidad, un estudio in vitro que examinó la clonidina en alta concentración cuando se coadministra con ropivacaína reveló un efecto aumentado en relación con ropivacaína sola en los ganglios de la raíz dorsal aislados de ratas 21. Sin embargo, inferir estos resultados  a la práctica clínica es un desafío  por diversasrazones. Primero, las neuronas aisladas son susceptibles de  lesión mecánica durante los estudios experimentales, aumentando su susceptibilidad a un segundo insulto 22. En segundo lugar, no  exisen los mecanismos normales de difusión y absorción vascular , por lo que la la concentración de fármaco a nivel neuronal está aumentada . En tercer lugar, los cuerpos de las células neuronales son más vulnerables. a la lesión relativa que  los axones distales. Apoyando estos  argumentos  se  ha  apreciado  en un estudio de seguimiento in vivo de bloqueos del nervio ciático con bupivacaína y clonidina en ratas  que no hay  lesiones histopatológicos ni trastornos  neuroconductuales23'
• ,En  caso  de usarse como complemento de los anestésicos locales   en modalidades de infusión no  se ha  mostrado  evidencia que  apoye  su  empleo  24

2.-Dexmetomidina 25, 26, 27 

• Diversos  estudios indican que la dexmedetomidina prolonga la duración de los  anestésicos locales  administrados en los  bloqueos nerviosos periféricos  .  Así  , los  metaanálisis concluyen que  prolongan la analgesia  un período medio de 4 h  tras administración perineural de dosis  de 50 a 100 μg . Existe controversia  sobre la potencial neurotoxicidad de la dexmedetomidina perineural en pacientes con neuropatía diabética por lo  que  se  sugiere   una evaluación adicional.
• Es interesante resaltar el metanálisis de Vorobeichik  et al 28 en relación a la administración de  dexmedetomidina perineural en el  bloqueo del plexo braquial . Este estudio concluye   que su coadministración aumenta la duración media de la analgesia, bloqueo sensorial y motor por 264 min, 228 min y 192 min, respectivamente. Uno de los ensayos incluidos indicó que la dexmedetomidina puede producir un blooqueo  diferencial sensitivomotor en el que  hay una extensión del bloqueo sensorial sin prolongar el bloqueo del motor 31. Este hallazgo puede reflejar un posible mayor efecto inhibitorio sobre las fibras nerviosas Ad y C en relación con las neuronas motoras. Dexmedetomidina perineural Disminuyó el tiempo hasta el inicio del bloqueo sensorial de 20 min a 11 min y redujo el tiempo hasta el inicio del bloqueo motor de 21 min a 13 min [34]. Además, redujo el acumulado consumo de morfina a las 24 h y se asoció con mejor satisfacción del paciente. Efectos adversos de la dexmedetomidina incluyó bradicardia, hipotensión y sedación. No se encontró evidencia de una relación dosis-respuesta. encontrado, pero la dosis óptima de perineural  

Como  efectos  indeseables  es  preciso reseñar que dosis altas  (  ejm :   clonidina  a  dosis  mayores de 150  microgramos )  pueden asociarse a efectos secundarios indeseables como  la sedación y cambios hemodinámicos.29, 30

En caso  de querer conocer dosis y pautas  analgésicas  empledas  con  este tipo de fármacos  a  traves  de los bloqueos nerviosos periféricos   ver: 1) En caso  de  dolor agudo : ver dosis y pautas analgésicas de los fármacos administrados a través de los bloqueos nerviosos periféricos en dolor agudo  ; 2) En caso  de  dolor crónico :  ver  dosis y pautas analgésica de los fármacos administrados a través de los bloqueos nerviosos periféricos en dolor crónico 

Bibliografía

1. G proteins couple alpha- adrenergic and GABAb receptors to inhibition of peptide secretion from peripheral sensory neurons . , por Holz GGT , Kream RM , Spiegel A , Dunlap K . en Journal of Neuroscience Vol. 9 , en las páginas 657 - 666 , año 1989
2. Abdulla FA, Smith PA. Ectopic alpha2-adrenoceptors couple to N-type Ca2+ channels in axotomized rat sensory neurons. , en J Neurosci. Vol. Mar 1;17(5) , en las páginas 1633-41. , año 1997
3. Noradrenaline depolarization and hyperpolarization mediated by alpha-adrenergic receptors in the soma of dorsal root ganglion neurons. , por Li ZW, Wang AJ, Leng M, Yang XP. en J Tongji Med Univ. Vol. 8(3) , en las páginas 144-9. , año 1988;
4. Mechanism of antinociceptive action of clonidine in nonmyelinated nerve fibres. , por Erne-Brand F, Jirounek P, Drewe J, Hampl K, Schneider MC. en Eur J Pharmacol. Vol. Oct 21;383(1) , en las páginas 1-8. , año 1999
5. Clonidine enhances the effects of lidocaine in C-fiber action potential . , por Gaumann DM , Brunet PC , Jirounek P . en Anesth Analg Vol. 74 , en las páginas 719 –725 , año 1992 ;
6. alpha(2)-adrenergic agonists for regional anesthesia. A clinical review of clonidine (1984-1995). , por Anesthesiology. en Eisenach JC, De Kock M, Klimscha W. Vol. Sep;85(3) , en las páginas 655-74. , año 1996
7. Alpha-2 Agonists. , por Nguyen V, Tiemann D, Park E, Salehi A. en Anesthesiol Clin. Vol. Jun;35(2) , en las páginas 233-245. , año 2017
8. Adding clonidine to mepivacaine prolongs the duration of anesthesia and analgesia after axillary brachial plexus block. , por Singelyn FJ, Dangoisse M, Bartholomée S, Gouverneur JM. en Reg Anesth. Vol. May-Jun;17(3) , en las páginas 148-50. , año 1992
9. The enhancement of sensory blockade by clonidine selectively added to mepivacaine after midhumeral block. , por Iskandar H, Guillaume E, Dixmérias F, Binje B, Rakotondriamihary S, Thiebaut R, Maurette P. en Anesth Analg. Vol. Sep;93(3) , en las páginas 771-5. , año 2001
10. Small-dose clonidine prolongs postoperative analgesia after sciatic-femoral nerve block with 0.75% ropivacaine for foot surgery. , por Casati A, Magistris L, Fanelli G, Beccaria P, Cappelleri G, Aldegheri G, Torri G. en Anesth Analg. Vol. Aug;91(2) , en las páginas 388-92. , año 2000
11. Should we add clonidine to local anesthetic for peripheral nerve blockade? A qualitative systematic review of the literature. , por McCartney CJ, Duggan E, Apatu E. en Reg Anesth Pain Med. Vol. Jul-Aug;32(4) , en las páginas 330-8. , año 2007
12. Clonidine as an adjuvant to local anesthetics for peripheral nerve and plexus blocks: a meta-analysis of randomized trials. , por Pöpping DM, Elia N, Marret E, Wenk M, Tramèr MR. en Anesthesiology. Vol. Aug;111(2) , en las páginas 406-15 , año 2009
13. Adding clonidine to mepivacaine prolongs the duration of anesthesia and analgesia after axillary brachial plexus block. , por Singelyn FJ, Dangoisse M, Bartholomée S, Gouverneur JM. en Reg Anesth. Vol. May-Jun;17(3) , en las páginas 148-50. , año 1992
14. Dose-range effects of clonidine added to lidocaine for brachial plexus block. , por Bernard JM, Macaire P. en Anesthesiology. Vol. Aug;87(2) , en las páginas 277-84. , año 1997
15. The enhancement of sensory blockade by clonidine selectively added to mepivacaine after midhumeral block. , por Iskandar H, Guillaume E, Dixmerias F, et al en Anesth Analg Vol. 93 , en las páginas 771-775 , año 2001
16. Clonidine combined with a long acting local anesthetic does not prolong postoperative analgesia after brachial plexus block but does induce hemodynamic changes. , por Culebras X, Van Gessel E, Hoffmeyer P, Gamulin Z. en Anesth Analg. Vol. Jan;92(1) , en las páginas 199-204. , año 2001
17. Small-dose clonidine prolongs postoperative analgesia after sciatic-femoral nerve block with 0.75% ropivacaine for foot surgery. , por Casati A, Magistris L, Fanelli G, Beccaria P, Cappelleri G, Aldegheri G, Torri G. en Anesth Analg. Vol. Aug;91(2) , en las páginas 388-92 , año 2000
18. Clonidine combined with long acting local anesthetic does not prolong postoperative analgesia after brachial plexus block but does induce hemodynamic changes. , por Culebras X, Van Gessel E, Hoffmyer P, et al en Anesth Analg Vol. 92 , en las páginas 199-204 , año 2001
19. Clonidine as an adjuvant to local anesthetics for peripheral nerve and plexus blocks: a meta-analysis of randomized trials. , por Pöpping DM, Elia N, Marret E, Wenk M, Tramèr MR. en Anesthesiology. Vol. Aug;111(2) , en las páginas 406-15. , año 2009
20. Neurotoxicity of adjuvants used in perineural anesthesia and analgesia in comparison with ropivacaine. , por Williams BA, Hough KA, Tsui BY, Ibinson JW, Gold MS, Gebhart GF. en Reg Anesth Pain Med. Vol. May-Jun;36(3) , en las páginas 225-30. , año 2011
21. The Second ASRA Practice Advisory on neurologic complications associated with regional anesthesia and pain medicine: executive summary 2015. , por Neal JM, Barrington MJ, Brull R, et al. en Regional Anesthesia and Pain Medicine Vol. 40 , en las páginas 401–30. , año 2015;
22. Multimodal perineural analgesia with combined bupivacaine-clonidine-buprenorphine-dexamethasone: safe in vivo and chemically compatible in solution. , por Williams BA, Butt MT, Zeller JR, Coffee S, Pippi MA. en Pain Med. Vol. Jan;16(1):1 , en las páginas 86-98. , año 2015
23. Should we add clonidine to local anesthetic for peripheral nerve blockade? A qualitative systematic review of the literature. , por McCartney CJ, Duggan E, Apatu E. en Reg Anesth Pain Med. Vol. Jul-Aug;32(4) , en las páginas 330-8. , año 2007
24. Dexmedetomidine as an Adjunct for Regional Anesthetic Nerve Blocks. , por Rao S, Rajan N. en Curr Pain Headache Rep. Vol. Feb 3;25(2) , en las páginas 8. , año 2021
25. Facilitatory effects of perineural dexmedetomidine on neuraxial and peripheral nerve block: a systematic review and meta-analysis. , por Abdallah FW, Brull R. en Br J Anaesth. Vol. Jun;110(6) , en las páginas 915-25. , año 2013
26. Evidence basis for using perineural dexmedetomidine to enhance the quality of brachial plexus nerve blocks: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. , por Vorobeichik L, Brull R, Abdallah FW. en Br J Anaesth. Vol. Feb;118(2) , en las páginas 167-181 , año 2017
27. Clonidine combined with long acting local anesthetic does not prolong postoperative analgesia after brachial plexus block but does induce hemodynamic changes. , por Culebras X, Van Gessel E, Hoffmyer P, et al en Anesth Analg Vol. 92 , en las páginas 199-204 , año 2001
28. Postoperative analgesia after peripheral nerve block for podiatric surgery: Clinical efficacy and chemical stability of lidocaine alone versus lidocaine plus clonidine. , por Reinhart D, Wang W, Stagg K, et al en Anesth Analg Vol. 83 , en las páginas 760-765 , año 1996