CONCEPTOS A TENER EN CUENTA A LA HORA DE COMPRENDER LOS MECANISMOS DEL DOLOR

A la hora de  estudiar la fisiología del dolor es clave considerar que el organismo genera una respuesta biológica  conjunta   en la que están involucrados  el sistema nervioso , el   sistema endocrino  y el sistema inmunitario  En este  sentido  cabe  reseñar :  Hay una  integración de  estos sistemas frente a la noxa  Figura 1. Conectividad entre los sistemas nervioso, endocrino e inmunológico . El sistema nervioso, el sistema endocrino y el sistema inmunológico se comunican dinámicamente utilizando el lenguaje de sustancias químicas comunes, como se indica en el centro de la figura. Los elementos principales del lenguaje son péptidos, hormonas, neurotransmisores, citoquinas y endocannabinoides. Estas sustancias son pleiotrópicas porque ejercen diferentes efectos según el contexto (p. Ej., fase y ubicación). La circulación, difusión y migración son algunos de los procesos de transmisión de información. La circulación sistémica y el sistema nervioso autónomo son otros vehículos de transmisión de información. Debido a que los sistemas nervioso, endocrino e inmunológico tienen una comunicación recíproca constante, tienden a reaccionar ante un factor estresante de una manera orquestada, como una sola unidad Esta  respuesta  es proporcional  a la magnitud de la lesión,  la   intensidad  de la  noxa  así como  a  la duración  del  estímulo  . Como ejemplo citar  que  la respuesta frente a estímulos nóxicos como  los  asociados a una  agresión  quirúrgica   la   respuesta del sistema nervioso frente al dolor  ,   la  respuesta del  sistema endocrino al dolor  así  como la  respuesta inmunitaria frente al dolor será proporcional a la magnitud de la lesión1,2,3 , 4,al tiempo de la cirugía5, 6, al tipo de anestesia elegida7 , 8,9, 10,11  a la pérdida de sangre intraoperatoria12,  y a la intensidad del dolor postoperatorio13, 14 Esta respuesta puede  mitigarse  interfiriendo la respuesta  del  sistema nervioso simpático  (ejemplo  mediante las  acciones de los anestésicos locales epidurales  sobre la  respuesta neuroendocrina y  metabólica generada frente au una noxa )  

En la fisiología del dolor   es clave  considerar que el organismo genera una respuesta biológica  conjunta   en la que están involucrados el sistema nervioso, el sistema endocrino y el sistema inmunológico.1 De esta manera, aunque estos sistemas operan y responden a los factores estresantes de manera independiente, hay un proceso dinámico de intercambio constante de mensajes a través del sistema nervioso autónomo y/o a través de la circulación sistémica que permite su conectividad La fisiología del dolor implica la activación y el desarrollo de una respuesta biológica  conjunta que incluye diversos sistemas como  el sistema nervioso, el sistema endocrino y el sistema inmunológico.   Figura 1. Conectividad entre los sistemas nervioso, endocrino e inmunológico .  Los sistema nervioso, el sistema endocrino y el sistema inmunológico se comunican dinámicamente utilizando el lenguaje de sustancias químicas comunes, como se indica en el centro de la figura. Los elementos principales del lenguaje son péptidos, hormonas, neurotransmisores, citoquinas y endocannabinoides. Estas sustancias son pleiotrópicas porque ejercen diferentes efectos según el contexto (p. Ej., fase y ubicación). La circulación, difusión y migración son algunos de los procesos de transmisión de información. La circulación sistémica y el sistema nervioso autónomo son otros vehículos de transmisión de información. Debido a que los sistemas nervioso, endocrino e inmunológico tienen una comunicación recíproca constante, tienden a reaccionar ante un factor estresante de una manera orquestada, como una sola unidad  

El dolor tiene una función defensiva biológica vital, a menudo asociada con otras alteraciones psicológicas y centrales. Es una condición fisiológica, que es detectada por receptores específicos  - nociceptores -   dentro de los tejidos corporales dañados. Tiene dos componentes: el componente afectivo motivacional y el componente discriminativo sensorial En  este  apartado  se  profundiza en uno  de los  CONCEPTOS A TENER EN CUENTA A LA HORA DE COMPRENDER LOS MECANISMO DEL DOLOR como  es el de las dianas terapéuticas en la fisiología del dolor.

Los neurotransmisores son sustancias químicas  usadas por las  neuronas para comunicarse con otras a nivel de las  hendidura sináptica  y con los tejidos sobre los que actuarán (denominados tejidos diana o tejidos blanco) en el proceso de la  transmisión sináptica . Los neurotransmisores son sustancias liberadas por una neuronas en la  sinapsis , que afecta de forma específica a una célula postsináptica. Figura 1. Secuencia de la liberación del neurotransmisor en las sinapsis químicas y transducción en la neurona postsináptica : 1. Potencial de acción presináptico 2. Ingreso de Ca++ al terminal. 3. Liberación de Nt   4. Movilización de vesículas del “pool” de reserva. 5. Neurotransmisor en el espacio sináptico. 6. Unión del neurotransmisor al receptor específico. 7. Apertura o cierre de canales postsinápticos. 8. Despolarización o hiperpolarización de célula postsináptica   Cabe  reseñar :   1.- Son sustancias químicas sintetizadas y liberadas en las terminales axónicos  de las neuronas a nivel de la hendidura sináptica   2.- Tras su liberación  los neurotransmisores se ligan a proteínas receptoras en la membrana celular del tejido diana. El tejido diana puede entonces excitarse, inhibirse, o modificarse funcionalmente. 3.-La acción de un neurotransmisor en la terminal postsináptica no depende de las propiedades químicas del mismo, sino de las propiedades de los receptores que reconocen y unen el neurotransmisor  4.-Pueden existir distintos receptores para un mismo neurotransmisor. Los cambios inducidos en la célula postsináptica dependen de la interacción entre ambos. 5.-Los neurotransmisores tienen un efecto muy breve, pues rápidamente son inactivados por alguno de los siguientes mecanismos:a)  Destrucción enzimática del neurotransmisor en la hendidura sináptica.b)  Recaptación del neurotransmisor en el botón terminal.c)  Captación del transmisor por células gliales.d)  Difusión fuera de la hendidura. Los criterios para definir un  neurotransmisor son :  1) Sintetizadas por la célula ; 2) Liberación Ca++ dependiente ; 3) Presencia de receptores específicos Un gran número de sustancias han sido identificadas como neurotransmisores  Una clasificación es dependiendo del  tamaño molecular: 1) Neurotransmisores de pequeño tamaño molecular y 2)  Neurotransmisores de tamaño grande (Péptidos). Figura 1. Tipos de neurotransmisores 1) Neurotransmisores de pequeño tamaño.  Constituyen un grupo muy heterogéneo desde el punto de vista químico, ya que su único punto en común es presentar un tamaño molecular pequeño. - Monoaminas : a principal característica de las monoaminas es que están ampliamente distribuidas a lo largo y ancho de todo el sistema nervioso central y también por todo el sistema nervioso periférico 1) Acetilcolina: Es utilizada por el sistema nervioso central  y sistema nervioso periférico periférico, en sinapsis excitatorias e inhibitorias. A nivel periférico en la unión neuromuscular es siempre excitatoria. Las neuronas que utilizan esta molécula se denominan neuronas colinérgicas Los receptores colinérgicos son de dos tipos: nicotínicos y muscarínicos, denominados así por las sustancias (nicotina y muscarina) que se utilizaron para su distinción farmacológica. El receptor nicotínico al unir acetilcolina cambia de conformación dando lugar a que su porción de canal se abra permitiendo la entrada de Na+ y la consecuente despolarización. El receptor muscarínico, que dispone de cinco subtipos (M1 a M5) ejerce sus efectos a través de proteínas G, pudiendo producir despolarizaciones o hiperpolarizaciones. 2) Catecolaminas  Contienen un anillo catecol. La síntesis se realiza a partir del aminoácido tirosina que dependiendo del tipo neuronal dispondrá (o no) de unos enzimas que le permitirán llevar más lejos la ruta biosintética que sería: L-Tirosina → L-DOPA → Dopamina → Noradrenalina → Adrenalina Las neuronas que forman dopamina se denominan neuronas dopaminérgicas y existen cinco tipos de receptores dopaminérgicos (D1 a D5) que están ligados a proteínas G. Los receptores adrenérgicos unen adrenalina y noradrenalina y son de dos tipos: receptores α (alfa) y β (beta). Después de su liberación a la hendidura sináptica las catecolaminas son degradadas por dos enzimas: la monoaminooxidasa (MAO) que separa el grupo amino del resto de la molécula y por la catecol-O-metiltransferasa (COMT) que metila un grupo del anillo catecol. Los productos de la degradación se excretan a través de la orina. Sin embargo la mayoría (80%) de la noradrenalina es recaptada rápidamente por el terminal presináptico. En el interior se almacena en vesículas y se recicla 3) Serotonina o 5-hidroxi-triptamina (5-HT): La actividad de las neuronas serotoninérgicas es alta durante los estados de alerta y disminuye durante el sueño. Su síntesis se realiza a partir del aminoácido triptófano. Se une a varios subtipos (14) de receptores (5-HT1- 5- HT7) 4) Histamina La mayor parte de las neuronas histaminérgicas están concentradas en el hipotálamo y suelen utilizar otros neurotransmisores además de la histamina. Existen tres tipos de receptores para la histamina (H1 ,H2, H3) ligados a proteinas G - Aminoácidos A) Inhibitorios. 1) GABA Es el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central . Las neuronas gabaérgicas son las interneuronas inhibitorias más abundantes en el sistema nervioso central . 2) Glicina Es menos utilizado que el GABA Se encuentra en número limitado en las sinapsis inhibitorias en la médula espinal y en el tronco del encéfalo. B) Excitatorios. Glutamato y aspartato son aminoácidos que se interconvierten fácilmente entre sí, y los dos estimulan a los mismos receptores - Nucleótidos y nucleósidos purícos 1) El ATP y la adenosina Actúan como neurotransmisores en el sistema nervioso central y periférico. El primero presenta acciones excitadoras y se ha comprobado su coliberación con otros neurotransmisores (noradrenalina en el sistema vegetativo); la adenosina sin embargo presenta acciones inhibidoras. -  Oxido nitrico (NO) Además de su función como mediador local en muchas células, el NO funciona como neurotransmisor en el sistema nervioso central y en el periférico. Se diferencia en que no se almacena en vesículas, ya que al ser un gas, en el momento en que se forma se libera por difusión. - Esteroides Además de los efectos hormonales manifiestos a largo plazo, los esteroides presentan acciones a corto plazo desarrollados a través de la membrana neuronal. Los receptores para el desarrollo de estas acciones pueden ser específicos o utilizar los de otros neurotransmisores, aunque también es posible que su acción no esté asociada a la activación de ningún receptor 2)  Neurotransmisores de tamaño grande (Péptidos). Se ha hipotetizado que median en la transmisión lenta nociceptiva   ( en contraposición a los AA ácidos excitatorios ,  responsables de la transmisión rápida )  . No obstante ,  su papel  en  la  transmisión    de la  información  sensorial     (  y  no  sólo  nociceptiva  )    es    por  ,  varias   razones  , complejo  .  a.-Así , aproximadamente  un   50 %  de las  fibras  sensoriales  de  pequeño  diámetro  contienen    neuropéptidos   y  ,  a  su  vez  ,  en  una proporción    sustancial  ,    diferentes  péptidos (  derivados  o  no    de los  mismos  precursores    )  coexisten  en    una misma  neurona  . b.-El  contenido  neuropeptídico  en  subpoblaciones  de  aferentes  primarias  no  se  correlaciona  con  una  determinada  modalidad  sensorial, ;  se  relaciona  en  mayor  medida  con  el  tipo  de  tejido inervado  . c.-Por  otro lado  ,   la  concentración  de péptidos  en neuronas   de los  ganglios  de la  raíz  dorsal    cambia  tras la  lesión    del  tejido inervado o  del propio  nervio  (  cambio    en la  expresión    neuropeptídica  fenotípica  del  nociceptor )  Tabla 1.  Porcentaje  de  células  de  los  ganglios  de la  raíz  dorsal  que  contienen  diversos  neurop´ptidos   Péptidos % Sust P  19 Neurokinina  A 20 somatostatina  10 Péptido  relacionado  con  el  gen  de la  calcitonina 30 CCK 20 Bombesina 6 Péptido  intestinal  vasoactivo 8 Galanina 7 Vasopresina 55 Oxitocina 45 Dinorfina 3 Péptido   liberador  de  gastrina 10   d.-Algunos  neuropéptidos    (  como la  neurokinina  A  )  se  degradan lentamente  , lo  cual  aumenta  la posibilidad   de  que  actúen     a  distancia  de   la  terminación  que  lo  libera.