En el  futuro de los opioides hemos de conocer las investigaciones en el diseño de opioides con una selectividad molecular mejorada dirigidos a receptores específicos para maximizar la eficacia analgésica y minimizar efectos secundarios. En este  sentido  existen diversas estrategias para separar las acciones analgésicas mediadas por el receptor opioide de los efectos adversos. Estas incluyen: 1) el desarrollo de opioides que tengan una selectividad funcional en  base al agonismo sesgado de la proteína G, 2) el desarrollo de opioides que afectan a múltiples receptores, moduladores alostéricos, heterómeros y variantes de empalme del receptor μ;  3) el desarrollo de opioides que actúen sobre receptores opioides herodímeros ;4) el desarrollo de opiodes  que  activen  receptores alostéricos opioides ; 5)obtención  de  agonistas opiodes con antagonistas incorporados para mitigar efectos indeseables  1.

Se busca el diseño de opioides con afinidades moleculares específicas buscando maximizar la eficacia analgésica mientras se minimizan los efectos secundarios.

 

1)  Desarrollo de opioides que tengan una selectividad funcional en  base al agonismo sesgado de la proteína G

  • El agonismo sesgado  es un fenómeno en el que un agonista (una sustancia que activa un receptor biológico para inducir una respuesta) tiene efectos selectivos en las vías de señalización celular asociadas con ese receptor.  . Ser capaces de controlar el agonismo sesgado tiene el potencial de mejorar los tratamientos como la  analgesia inducida por los opioides 
El término "agonismo sesgado" se refiere a una situación en la que un fármaco agonista (que activa un receptor celular) tiene la capacidad de activar ciertas vías de señalización celular sobre otras, a pesar de que comparte el mismo receptor con otro agonista. En otras palabras, aunque dos agonistas pueden unirse al mismo receptor, pueden activar diferentes respuestas biológicas debido a su capacidad para modular selectivamente ciertas vías de señalización.
Diseñar fármacos sobre GPCRs que activen exclusivamente la ruta de señalización con efectos beneficiosos eliminaría una fuente importante de efectos secundarios y potencialmente abriría puertas al desarrollo de fármacos opioides más seguros

 

Esquema del agonismo sesgado en GPCRs.

 

 

  • En el  caso  específico de los opioides    , como  agonista  de los  receptores acoplados  a proteínas  G, hay  agonistas que pueden activar la vía mediada por proteínas G, mientras que otros pueden involucrar a β-arrestina-2 - la beta-arrestina-2 tiene un rol desensibilizador/internalizador GPCRs (G protein-coupled receptors).-  .Es  destacable  el papel de β-arrestina-2 en estudios que utilizan ratones knockout para β-arrestina-2. Se observa que la morfina induce una analgesia más eficaz y prolongada en ratones knockout en comparación con ratones con esta  vía . Por ello, en base a estos resultados se ha seguido una línea para desarrollar opioides que tengan una selectividad funcional, de forma que puedan actuar sobre el receptor opioide sin permitir la recaptación de beta-arrestina-2. 
    • Evidencias del papel de la beta-arrestina-2 :   En 1999 se descubrió que en ratones beta-arrestina-2 knockout aumentaba la eficacia de morfina. En 2005, Raehal y cols. 2 demostraron que el estreñimiento o la depresión respiratoria por morfina se bloqueaban en ratones beta-arrestina-2 KO. En 2011 se encontró que los procesos de tolerancia y dependencia se bloqueaban en estos mismos tipos de animales, aunque dosis altas de morfina podían producir efectos adversos equivalentes y la oxicodona, metadona o fentanilo seguían produciendo efectos adversos en ratones sin beta-arrestina-2.
    • Fármacos  que pueden actuar sobre el receptor opioide sin permitir la recaptación de beta-arrestina-2
      • El  PZM21: muestra  una reducción de efectos adversos opioides, aunque fue activo en algunos ensayos de dolor, pero no en otros.
      • El TRV130/Oliceridine (Trevana).
        •  en estudios clínicos, ha demostrado un alivio rápido del dolor y reducción del potencial de depresión respiratoria, y ha sido aprobado recientemente por la FDA, lo que validaría esta línea de investigación , 3 
        • La oliceridina ha sido recientemente aprobada para el tratamiento de dolor moderado-intenso de forma intrahospitalaria. :
          • Es un Ligando del receptor Mu con activación de agonista total sobre la proteína G del receptor mientras que tiene marcada actividad sobre la beta-arrestina.
          •  El laboratorio Trevena llevó a cabo 5 estudios clínicos con 2091 pacientes antes de alcanzar la aprobación.
          • A niivel clínico muestra reducción de dolor dosis-dependiente.. Su potencia: es aproximadamente 5 veces más potente que la morfina..  La ventana terapéutica es mayor que la de la morfina  Produce una analgesia efectiva rápida en 3-4 minutos.
          • Tiene un perfil de seguridad mejorado con respecto a la morfina con una  menor incidencia de depresión respiratoria, menor ratios de náuseas y vómitos postcirugía.
          • El producto fue aprobado por la FDA en agosto del año 2020 para el tratamiento de dolor moderado-intenso agudo en adultos.. Su aprobación se limita a un uso a corto plazo vía i.v. en hospitales y centros con monitorización.
          • Puede utilizarse en PCA
    • En la actualidad   se  acepta la  existencia de  agonismo  sesgado  en los tres tipos de receptores opioides, , con mención específica de los receptores δ y la posibilidad de implicaciones conductuales debido a distintas conformaciones y reclutamientos de arrestina dependientes del agonista.

Tabla I. Ligandos agonistas mu sesgados  ( modificado de 4 ) 

2)Obtención de opioides multifuncionales

  • Una de las estrategias ha sido la de intentar desarrollar opioides que actúen sobre varios receptores (opioides o no opioides) simultáneamente,  con el objetivo de reducir los efectos indeseados

Tabla  1. Resumen de las moléculas  que  se están investigando para mejorar la terapia opioide y  actividad sobre los receptores opioides  ( modificado de 5 ) 

 

  • Justificación : 
    • Sabemos que en el sistema opioide endógeno hay 4 tipos de receptores identificados hasta el momento: Mu, Kappa, Delta y NOP (nociceptin opioid peptide receptor). Todos ellos están asociados a la modulación del dolor y, por lo tanto, parece lógico pensar que las moléculas que tengan perfiles agonista-antagonista con respecto a los receptores opiodes pueden tener un perfil de equilibrio  entre analgesia y seguridad mejor que los actualmente existentes
    • Por otra parte , se ha observado, que la activación crónica del receptor Mu estimula un sistema de retroalimentación negativo que intenta compensar esta estimulación y que se asocia con los efectos adversos. Varios de estos sistemas de retroalimentación han sido ya identificados y se observa que actuar sobre ellos puede aliviar los efectos adversos 6

 

La interacción sobre múltiples sistemas de señalización pueden ofrecer un enfoque más completo para el control del dolor reduciendo así la dependencia de una única vía de acción.

  • Posibilidades   : Los nuevos perfiles mixtos más prometedores que se están estudiando son (

1)  Agonista Mu y Kappa.

  • El papel de los receptores Kappa en analgesia espinal es similar a la activación de Mu, ya que la distribución de ambos es similar y la activación Kappa inhibe la transmisión de señales nociceptivas a través del cuerno dorsal (17). Sin embargo, el papel de los receptores Kappa en los circuitos descendentes inhibidores del dolor no está totalmente clara, así como tampoco es completamente conocida la distribución de ambos receptores en los circuitos descendentes 7, ya que algunos estudios muestran un solapamiento mientras que otros muestran efectos analgésicos opuestos.
  • Mientras los agonistas Kappa producen una analgesia menos potente, su combinación con un agonista Mu (como fentanilo  ) mostró una analgesia sinérgica en modelos animales al mismo tiempo que prevenía la tolerancia, la hiperalgesia y la depresión respiratoria8910 , 11
  • Sin embargo, parece que los estudios en humanos no confirman el papel de naulfurafina, ya que mostró un aumento dosisdependiente de disforia. Este fármaco está actualmente en investigación para el tratamiento del prurito 12, y está aprobado para el tratamiento del prurito resistente en pacientes en hemodiálisis en Japón

2)  Agonista Mu y NOP. ( 

3)  Agonista dual Mu y Delta.

  • Se sabe que la activación de Delta parece tener un papel analgésico relevante en algunos tipos de dolor, pero no en otros (según modelos animales se observa que produce alivio relevante en dolor neuropático, pero no en otros modelos de dolor,como el “tail flick” o movimiento de cola).
  • Varga y cols. 13 mantienen la hipótesis de que los beneficios que se producen con el agonismo parcial de Mu y Delta se producen por mecanismos diferentes: la actividad de delta no contribuiría al alivio del dolor agudo, mientras que contribuye a los tipos de dolor asociados con procesos inflamatorios, como el dolor neuropático. Los beneficios en tolerancia y dependencia están mediados por el efecto antinflamatorio de la activación de Delta
  • Adicionalmente Li y cols., en 2016 14, observaron que la neuroinflamación tiene un papel muy relevante en los efectos, como la tolerancia y dependencia. Sin embargo, todavía se tiene que seguir investigando para resolver la paradoja de que agonistas Mu/Delta y agonistas-antagonistas Mu/Delta tengan ambos efectos analgésicos 15

4)  Agonista Mu antagonista Delta.

5)  Agonista Mu y Delta.

 

 

3)Desarrollo de opioides  que actúen sobre receptores opioides herodímeros 

  • Está demostrado que los receptores no funcionan como unidades aisladas, sino que interaccionan con niveles superiores de la organización celular, como por ejemplo la homodimerización y  la heterodimerización. Un receptor puede, por tanto, estar
    funcionado de forma independiente, como homodímero o como heterodímero 16
  • La heteromerización de los receptores opioides  se refiere a la formación de complejos o uniones entre diferentes tipos de receptores opioides. Estos receptores son proteínas en la superficie de las células que responden a los opioides. La heteromerización implica la interacción y unión de al menos dos tipos diferentes de receptores opioides para formar un complejo funcional.  Estos complejos heteroméricos pueden tener propiedades farmacológicas distintas a las de los receptores individuales y pueden afectar la señalización celular de manera única. 
La formación de heterómeros de receptores opioides influye en la respuesta del organismo a los opioides y podría tener implicaciones en el desarrollo de medicamentos para el manejo del dolor y otras condiciones relacionadas.
  • Este  fenómeno ha sido extensamente investigado 17 ,18 con el  receptores  μ opioide (MOR)  .  Así  se ha descrito  la capacidad de MOR de cristalizar como homodímero 19, por lo que podría  formar complejos MOR/MOR estables in vivo. Entre las familias de receptores opioides se ha  demostrado la existencia de heterodímeros MOR/DOR 2021 y MOR/KOR 22. También se ha comprobado la heteromerización de MOR con el receptor canabinoide CB1 23, el receptor α2 adrenérgico 24), el receptor de serotonina 5HT1A 25, el receptor de somatostatina 2A y el receptor de la sustancia P 26, 27. Por último, se ha confirmado la existencia de heterómeros de MOR y el receptor dopaminérgico D 1 in vitro  28y se ha postulado la heteromerización de MOR y el receptor dopaminérgico D 429 , 3031
  • De  los receptores  heterodímeros que más   interés   tienen  que  actúen  como diana los  opiodes son : 

1)   El receptor heterodímero MDORH

  • Es un heterodímero de receptor Mu y Delta.
  • Aunque existe evidencia de su presencia y función in vivo, los datos son todavía insuficientes para tener una visión completa de su papel. Se sabe, sin embargo, que tiene una expresión amplia en el cerebro y que esta aumenta en respuesta a un uso crónico de morfina. Otros estudios han demostrado que la estabilización de la expresión de este receptor resulta en una reducción de la potencia anti-nociceptiva de los opioides 32
  • La información disponible sugiere que MDORH actúa como un bucle de retroalimentación negativa anti-opioide, estimulado por el uso crónico de opioides, y que actuaría por tanto amortiguando el sistema opioide. También hay evidencia de rol de la activación de MDORH como antidepresivo y antiansiolítico 33. En cualquier caso, todos estos hallazgos han de ser confirmados en estudios clínicos
El receptor MDORH actúa como anti-opioid negative feedback loop, lo que resulta en una potenciación de los efectos antinociceptivos y una reducción de los efectos adversos, como tolerancia o síndrome de abstinencia.
  • Viendo el interés que pueden tener estos nuevos tipos de receptores MDORH, se han empezado a identificar moléculas que puedan actuar sobre ellos. De entre ellas  reseñar  : 
  1.  CYM51010 (molécula pequeña):  es un agonista selectivo de MDORH que parece tener anti-nocicepción con menor toleran- cia 34. Sin embargo, esta molécula tiene afinidad también por receptores Mu y Delta, lo que puede resultar que su efecto se deba a una doble acción de la actividad en los heterodímeros y los monómeros.
  2. MP135 :  tiene una actividad relativamente alta sobre los heterodímeros Mu-Delta con respecto a su acción so- bre homodíremos Mu y Delta. Tiene además una baja actividad sobre beta-arrestina-2. Tiene, por tanto, mayor selectividadpor receptores MDORH, lo que produce anti-nocicepción, pero los resultados disponibles han mostrado también unos efectos adversos similares a los opioides clásicos 35


2) El  receptor  KDORH (Kappa + Delta)

  • Su activación   a nivel peiférico  puede producir anti-noci- cepción sin los efectos típicos centrales de Mu o Kappa.

3) Otros heterodímeros descritos hasta el momento son : opioid Mu + vasopresina 1b, opioide Mu + Kappa, opioide Mu + GPCR.

 

4) Obtención  de  fármacos  que  activen receptores alostéricos opioides

  • Moduladores alostéricos son aquellos fármacos  que se unen al sitio alostérico del receptor y pueden modular positiva o negativamente el efecto del ligando, pero no ejercen ninguna actividad por sí  mismos.
A  diferencia  de   otros  ligandos de receptores que se dirigen al sitio de unión ortostérica ( el lugar correcto), los ligandos alostéricos se unirían a  sitios distintos, lo que podría tener ventajas en términos de control de la activación.
  • De los moduladores alostéricos se han descrito 3 tipos 36:

1) PAMs (Positive allosteric modulators):

  • Pueden aumentar la afinidad, potencia y eficacia de sustancias exógenas o de los péptidos opioides endógenos.En este sentido, estos moduladores alostéricos tienen poca o ninguna actividad funcional detectable cuando se unen al receptor en ausencia de agonista ortostérico, pero pueden potenciar la actividad del agonista ortostérico unido, resultando en un aumento en la potencia aparente y/o eficacia del agonista ortostérico 
  • Ejm  : moduladores alostéricos positivos para receptores mu (mu-PAM)37 , 38, 3940 que se unen a un sitio (alostérico) en el receptor mu-opioide separado del sitio ortostérico donde se une a un agonista endógeno.


– BMS986121.
– BMS986122.


Ambos aumentan la señal de la proteína G y de la beta-arrestina-2 en los receptores Mu. El segundo compuesto parece aumentar la potencia (pero no la eficacia) de los agonistas Mu, y solo aumentar la eficacia de los agonistas parciales Mu como la morfina (31).

 

2) NAMs (Negative allosteric modulators): podrían inhibir la unión ortostérica y/o reducir la función.
3)  SAMs (Silent allosteric modulators): no afectan la unión o la actividad, pero pueden bloquear la actividad negativa o positiva de moduladores alostéricos.

 

5) Agonistas opiodes con antagonistas incorporados para mitigar efectos indeseables 

  • Una línea de  trabajo es  el desarrollo opioides con antagonistas incorporados para mitigar los efectos secundarios, como la tolerancia y la dependencia, permitiendo un uso más prolongado y seguro.

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