FÁRMACOS ANALGÉSICOS ADMINISTADOS POR VÍA SISTÉMICA PARA EL ALIVIO DEL DOLOR POSTOPERATORIO

Los antinflamatorios no esteroideos ( AINEs ) son fármacos analgésicos  muy utilizados  por vías sistémicas  en el tratamiento farmacológico del dolor agudo  y el tratamiento farmacológico del dolor crónico  con una actividad antiálgica de intensidad moderada o media , con un techo claramente inferior al de los opioides, sin capacidad de crear farmacodependencia, y con pocos efectos indeseables cuando se usan durante un corto plazo. Estos fármacos analgésicos deben su capacidad analgésica a sus efectos antiinflamatorios, pues contribuyen a disminuir la cascada de producción y liberación de sustancias periféricas y centrales –principalmente prostaglandinas (PG) - que sensibilizan o neuromodulan la vía dolorosa 1, 2 .  Asimismo , la evidencia en  estudios  experimentales  de una sinergia antinociceptiva cuando se combinan con los opioides en modelos de dolor nociceptivo3 y neuropático4, ha implicado que, aunque sean menos potentes que los opioides en el tratamiento del dolor, sean susceptibles de usarse en diferentes situaciones dolorosas

El  paracetamol  es uno de los fármacos analgésicos más utilizados en el tratamiento farmacológico del dolor agudo y el tratamiento farmacológico del dolor crónico Esta sustancia suele considerarse fuera del grupo de los antiinflamatorios no esteroideos ( AINEs)   ya que, en sentido estricto, no lo es pues carece de actividad antiinflamatoria1, 2. Además , a diferencia de los antiinflamatorios no esteroideos clásicos ( AINEs)   , su mecanismo de acción es sobre todo central gracias a su facilidad de atravesar la barrera hematoencefálica .3

Los opioides,  fármacos analgésicos  de referencia en el  tratamiento farmacológico del dolor agudo  y el tratamiento farmacológico del dolor crónico   , son sustancias caracterizadas por su afinidad a los receptores opioides e implicados en el control del dolor - tanto por una acción central como periférica - al atenuar la transducción  y la  transmisión de la señal dolorosa. A diferencia de los antiinflamatorios no esteroideos ( AINEs)  su potencia es dependiente de la dosis. La morfina sigue siendo el  fármaco analgésico de elección aunque su eficacia es insuficiente en algunos tipos de  dolor  como el  dolor neuropático Tabla 1.  Diferencias entre los antinflamatorios no esteroideos ( AINEs) y los opioides Acción farmacológica AINEs Opioides Lugar de acción Preferentemente periférica Preferentemente central Eficacia Moderada Intensa Analgesia Efecto techo Sin efecto techo Usos clínicos Dolor leve-moderado Dolor intenso-moderado Efectos  adversos Imprevisibles y graves Previsibles , tratables y leves Otras acciones Antitérmica, antiinflamatoria y antiagregante Narcosis, sueño , dependencia y tolerancia  

El conocimiento de los mecanismos de sensibilización en el dolor  así como la   modulación del dolor  tras la manipulación quirugica ha proporcionado argumentos para utilizar diversos fármacos analgésicos  en base a : 1) La reducción de procesos proinflamatorios.; 2)  La potenciación de la inhibición de la inflamación ( figura 1) . Estos fármacos pretenden mitigar el dolor de pacientes en los que el control del dolor con opioides es difícil y/o minimizar el consumo de opioides para mejorar la recuperación  del paciente  postoperado    Figura 1. Principales vías de transmisión del estímulo nóxico  y mecanismos de transmisión del estímulo nóxico y modulación del dolor. Las vías ascendentes, por las que se transmiten los componentes sensoriales y afectivos, se muestra a la izquierda. La modulación mediante  sistemas moduladores endógenos descendentes  en los que los centros supraespinales involucrados en la transmisión del dolor pueden alterar la transmisión del estímulo nóxico en el asta posterior de la médula espinal mediante cambios en los controles descendentes, se muestra a la derecha. Las funciones de los diferentes componentes que constituyen estas vías se resumen en recuadros amarillos. La modulación puede realizarse  en todos los niveles del sistema nervioso pues  hay receptores capaces de excitar, sensibilizar o inhibir la señal dolorosa. Se enumeran los cambios que ocurren después de un daño tisular o nervioso, y los agentes farmacológicos que modulan el dolor se muestran en sus sitios de acción en recuadros rojos. Las entradas periféricas se indican mediante la flecha violeta horizontal. Los mecanismos periféricos del dolor inflamatorio y neuropático son muy diferentes, y esta diferencia se refleja en sus diferentes tratamientos. (-) α2R = inhibición de la actividad neuronal. (+) 5-HT3R = estímulación de la actividad neuronal. Am = amígdala. A5 y A7 = núcleos del tronco cerebral que contienen neuronas  noradrenérgicas. CC = corteza cerebral. CN = núcleo cuneiforme. Hyp = hipotálamo. LC = locus coeruleus. NG = núcleo gracilis. AINEs = fármacos antiinflamatorios no esteroideos. PAG = sustancia gris periacueductal. PB = núcleo parabraquial. Po = núcleos posteriores del tálamo. RVM = médula medial rostro-ventral. IRSN = inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina. TCA = antidepresivos tricíclicos. VPM y VPL = tálamo ventrobasal, componentes medial y lateral     Denominamos  fármacos  coadyuvantes analgésicos  en el  tratamiento  farmacológico  del  dolor   a  aquellos  fármacos sin acción analgésica analgésica propia, pero que administrados con los  analgésicos convencionales contribuyen a disminuir el dolor por otros mecanismos  De las diversas opciones que han aparecido para su uso clínico  (tabla 1 y tabla 2) parece son los  anticomiciales y corticoides  por vía sistémica   los que más se  están utilizando en la práctica asistencial como parte de la analgesia combinada. Ello se debe  a la  existencia  de  bibliografía que afirma que reducen los efectos secundarios inducidos por opioides y controlan el componente  de dolor neuropático  asociado  al dolor postoperatorio Tabla 1.  Medicación no opioide por vías sistémicas  susceptible de emplearse para disminuir el uso de  opioides SUSTANCIAS  EMPLEADAS MECANISMO DE ACCIÓN PROPUESTO DURACIÓN / MAGNITUD DEL  EFECTO  DE REDUCCIÓN DE OPIOIDES Antagonistas NMDA Ketamina Bloqueo  del  canal  iónico  del  receptor NMDA cuando el  canal  ha  sido  abierto por un estímulo nociceptivo continuo. Interactúa con los canales de Ca2+  voltajedependientes impidiendo la entrada de calcio -recordar:  el sulfato de magnesio  es  un  antagonista natural  del  calcio. Activación de receptores μ- y δ-  opioides. Hasta un  40 %  de ahorro  de opioides con ketamina,  datos pocos claros con amantidina  y memantina, beneficios de hasta  24  h tras su  administración . Amantidina Dextrometorfano Sulfato de Magnesio Memantina Anticomiciales Gabapentina Disminución de la liberación de neurotransmisores excitadores (ej, glutamato, sustancia P, y péptido relacionado con el gen de la calcitonina) debido a la interacción con la subunidad  α2δ de los canales  de  Ca2+  voltajedependientes. La reducción del uso de opioides postoperatorios con la gabapentina probablemente se haya sobreestimado. Hasta 24 h con pregabalina para algunos procedimientos quirúrgicos Reducen la incidencia y la intensidad del dolor postoperatorio hasta 6 meses Pregabalina Anestésicos locales Lidocaína intravenosa Disminución de la liberación de citoquinas proinflamatorias (ej, interleukin-6, interleukin-8)  inactivación del factorkB nuclear, inhición de los receptores NMDA Reducción  de al menos  un  35 %  de  consumo  de opiode  en  las  primeras  72  h  tras cirugía Agonistas alfa2 adrenérgicos Clonidina Activación de los receptores alfa-2 adrenérgicos y disminución de la liberación de neurotransmisores.  Inhibición de la adenilciclasa y los canales Ca2+ voltajedependientes, así como a la apertura de los canales de K+. Activación de los receptores espinales colinérgicos Hasta 24 h, con un efecto mayor con la dexmedetomidina Dexmetomidina  Betabloqueantes adrenérgicos Esmolol Regulación de los canales de calcio voltajedependientes a través de la activación de los receptores metabotrópicos asociados a la proteína G Bloqueo de la activación del hipocampo por vías adrenérgica Reducción del gasto cardíaco y el flujo sanguíneo hepático Un efecto significativo de hasta un 69 % en metaanálisis de ensayos pequeños; se necesitan más estudios Antidepresivos Antidepresivos tricíclicos Inhibición de la recaptación de noradrenalina y serotonina. Los antidepresivos tricíclicos pueden bloquear los canales de sodio. No clara la existencia de beneficio Duloxetina Corticoides Dexametasona Supresión de mediadores inflamatorios, Regulación de la activación glial, Modulación de la actividad neuronal 12-21h   Tabla 2. Coadyuvantes utilizados junto a los  anestésicos locales en los bloqueos nerviosos periféricos SUSTANCIA EMPLEADA VENTAJAS DESVENTAJAS Opioides Morfina Pequeña evidencia de prolongación analgesia Náuseas y vómitos postoperatorios , prurito Fentanilo 3-12 h Tramadol Pequeña evidencia de prolongación analgesia Buprenorfina 6-15h Agonistas alfa2 adrenérgicos Clonidina 3-6 h Hipotensión , bradicardia,  sedación Dexmetomidina 1-8h  Corticoides Dexametasona 12-21h Peligro neurotoxicidad En soluciones como la ropivacaína- no con la bupivacaína - puede cristalizar debido al elvado ph de la dexametasona [i]