Fármacos antagonistas de la vitamina K

Los fármacos antagonistas de la vitamina K (AVK)  son  fármacos anticoagulantes   derivados de la cumarina que actúan interfieriendo con la γ-carboxilación de factores de coagulación vitamina K dependientes (factores II, VII, IX y X), así como la proteína C y S1.

Figura 1 .  Mecanismo de acción de los fármacos antagonistas de la vitamina K (AVK) . Los fármacos antagonistas de la vitamina K (AVK) impiden la transformación en el hígado de vitamina K inactiva (epóxido) en vitamina K activa (hidroquinona), cofactor necesario para el paso de ácido carboxiglutámico a ácido gammacarboxiglutámico, que es esencial para la activación de algunos factores de la coagulación: II, VII, IX y X (factores vitamina K dependientes) y las proteínas anticoagulantes C y S.  

Dentro de este grupo, el  acenocumarol  (Sintrom ) y la  warfarina  ( Aldocumar)  son los  más conocidos. La warfarina es el fármaco más utilizado en los países anglosajones, mientras que el acenocumarol es el más utilizado en el resto. Existen múltiples estudios que comparan ambos fármacos, con resultados dispares. En general, se considera a la warfarina un fármaco más estable, precisando menos controles, especialmente en tratamientos de larga duración 2, aunque existen estudios que no consiguen demostrarlo 3

Tabla 1 . Diferencias farmacológicas entre el  acenocumarol y la warfarina

	Acenocumarol  ( Sintrom  )	Warfarina  ( Aldocumar )
Presentaciones	1 mg /4 mg	1 mg / 3 mg / 5 mg /10 mg
Equivalencias	1 mg	2,5 mg
Nº tomas/día	una	una
Vía administración	oral	oral (excepción intravenosa)
Semivida media plasmática	8- 11 horas	36-42 horas
Metabolismo	hepático	hepático
Eliminación	renal y heces	renal
Inicio efecto	24-48h	36-72h
Duración efecto	<2 días	<5 días

Como características a reseñar4 :

• Tanto el  acenocumarol como la warfarina son fármacos derivados de la 4-hidroxicumarina, y las diferencias entre ambos son básicamente farmacocinéticas y farmacodinámicas, siendo la semivida de la warfarina más larga que la del acenocumarol (29-45 horas frente a 0,5-9 horas)5  

• Estos fármacos son absorbidos rápidamente en el tracto gastrointestinal con una biodisponibilidad superior al 60%. La máxima actividad, tras administrar una dosis de acenocumarol, se obtiene a las 36-48 horas y con  warfarina a las 72-96 horas. La duración de la acción de acenocumarol es de unos 2 días y de la warfarina de entre 2 y 5 días, de ahí que, en caso de precisar su suspensión, se deban interrumpir previo al procedimiento de manera general 3 días acenocumarol y 5 días warfarina6 

• Al ser extensamente metabolizados en el hígado- su metabolización es a través de la enzima CYP2C9 del sistema del citocromo P450- , la función renal apenas influye sobre la eliminación del fármaco.
• Su mecanismo de acción se basa en interferir en el metabolismo de la vitamina K, con el resultado de una disminución plasmática de los factores de la coagulación vitamina K-dependientes (factores II, VII, IX y X) y de dos inhibidores naturales de la coagulación, las proteínas S y C7 . Precisa de la antitrombina para ejercer su acción.
• Se requiere de una estrecha monitorización de sus niveles mediante pruebas de hemostasia . Más específicamente el control del tratamiento se realiza con el tiempo de protrombina   o mediante la determinación del tiempo de protrombina de forma normalizada :  eI INR  - la Razón Normalizada Internacional (INR en inglés)-. Ello se  debe a su lenta instauración e inhibición de su efecto y porsu reducido margen terapéutico seguro, fácilmente alterable por interacciones con alimentos y múltiples fármacos8, 9.

Los rangos terapéuticos de INR óptimos para cada paciente dependen de la patología por la que se indica el tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK). Estos rangos pueden también modificarse de forma individual y a criterio médico, dependiendo de complicaciones hemorrágicas o trombóticas (tabla 1).

Tabla 1 .  Márgenes terapéuticos (INR óptimas de antagonistas de la vitamina K (AVK) para cada paciente en función de la patología

A la hora ajustar las dosis y pautas de los antagonistas de la vitamina K  se ha de tener en cuenta  que   :  

• Tras la administración de fármacos antagonistas de la vitamina K (AVK), los niveles de factores de coagulación vitamina K dependientes van descendiendo en orden inverso a su vida media: • Factor VII y proteína C: 6 horas. • Factor IX: 24 horas. • Factor X: 30-40 horas. • Factor II: 60-80 horas. 
• Son fármacos que precisan de un control exhaustivo por presentar mucha variabilidad entre individuos y en diferentes circunstancias que afectan al paciente, que son las que determinan el estrecho margen terapéutico que ofrecen. En los últimos años se ha postulado la existencia de factores genéticos que pueden explicar, en parte, las variabilidades en requerimientos de dosis. Concretamente se trata de dos variantes alélicas de la enzima CYP2C9 (2C9*2 y 2C9*3) y de la isoenzima VKOR 1 (vitamina K oxidorreductasa).Incluso se han llegado a postular algoritmos terapéuticos basándose en farmacogenómica y en la información clínica de los datos antropométricos de cada paciente (peso, talla, edad, etnia). Según estos estudios, aplicando estos algoritmos se beneifcian, sobre todo, aquellos pacientes que van a precisar dosis en valores extremos (inferiores a 21 mg/sem o superiores a 49 mg/sem de warfarina) 11   
• Entre las causas no genéticas relacionadas con la variabilidad intraindividual destacan: a) faltas de cumplimiento o error de dosificación 12 ; b) modificaciones de tratamientos farmacológicos, o productos de herboristería u homeoterapia; c) cambios de ali- mentación; y d) enfermedades médicas intercurrentes, u otras comorbilidades
• De ninguna manera está justificada una dosis de carga excesiva, ya que esto provocaría un «desequilibrio» a favor de los factores trombóticos y en detrimento de los antitrombóticos. Es decir, causaría una disminución de la proteína C (factor protector de trombosis), con una semivida corta (6 horas) respecto a otros factores de la coagulación con semividas más largas (factor II, 60 horas; factor X, 72 horas; factor IX, 24 horas).Este aspecto ha sido demostrado en estudios con animales, donde se observa que la reducción del factor VII, que influye en el valor de la INR, no representa una adecuada anticoagulación13
• Su efectividad en la prevención y tratamiento de la enfermedad tromboembólica está bien establecida pudiendo prevenir la gran mayoría de eventos tromboembólicos

Para conocer las  dosis y pautas de  estos fármacos ver las  dosis y pautas de los antagonistas de la vitamina K

Para conocer las indicaciones  de  estos fármacos ver  las  indicaciones terapéuticas de los anticoagulantes 

Para conocer las contraindicaciones  de  estos fármacos ver  las  contraindicaciones de los anticoafulantes 

Para conocer sus efectos indeseables  y la  actitud  a  seguir  ver   eventos adversos de los fármacos antagonistas de la vitamina K

Para conocer las interacciones  de  estos fármacos ver  las  interacciones de los anticoagulantes 

Al igual que con los antiagregantes plaquetarios , es fundamental  realizar una  valoración  de  retirada en pacientes a los que se les van a realizar técnicas intervencionistas para el tratamiento del dolor o  procedimientos   invasivos  

Bibliografía

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3. Warfarin or acenocoumarol: which is better in the management of oral anticoagulants? , por Barcellona D, Vannini ML, Fenu L, Balestrieri C, Marongiu F. en Thromb Haemost. Vol. Dec;80(6) , en las páginas 899-902. , año 1998
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