FÁRMACOS COADYUVANTES EMPLEADOS EN LOS BLOQUEOS NERVIOSOS PERIFÉRICOS

La sugerencia que los opioides podrían ser eficaces como analgésicos cuando se aplica a través de los bloqueos nerviosos periféricos data de la década de 1850 cuando Wood publicó que  la morfina perineural producía  alivio del dolor cuando se aplicaba cerca del sitio del  generación del dolor .1 En la actualidad se reconoce que las acciones de los opioides periféricos no son evidentes en el tejido normal pero aparecen temprano después de la inducción de la inflamación2, ,3, 4. En este  sentido, aunque la inflamación aumenta la expresión del receptor opioide y el transporte a las terminales nerviosas periféricas5,  este proceso lleva días y la expresión inicial de analgesia precede a estos cambios (minutos a horas). El efecto temprano se debe a  que la  inflamación  altera la barrera perineural que normalmente limita el acceso de los medicamentos al nervio. Por lo tanto,en esta situación , los opioides tienen acceso a la terminal nerviosa y los receptores que normalmente están presentes6. El pH reducido en los sitios inflamatorios también puede mejorar el acoplamiento del receptor opioide a las proteínas G7 Ventajas de administrar opioides a nivel periférico El hecho de que los efectos periféricos de los opioides  sean más pronunciados en el tejido inflamado puede probar que sea más ventajoso considerando que la mayoría de los estados dolorosos  están asociados  a la inflamación  ( dolor postoperatorio , artritis , traumatismos , quemaduras). Debido  a que el desarrollo de tolerancia  a los opioides es  diferente en el sistema nervioso central  que en el sistema nervioso periférico  . En  este  sentido,  el uso de opioides a nivel periférico parece  no asociarse  a un  fenómeno de tolerancia8 En la  práctica clínica existen varias pruebas que confirman el rol  de los opioides periféricos  para  aliviar el  dolor clínico. Así, la aplicación local de morfina, por ejemplo en articulaciones como la rodilla, puede ser analgésica a dosis muy inferiores a las sistémicas necesarias para serlo9. Por otra parte  , se ha observado analgesia periférica con morfina en cirugía dental10.Otras evidencias son que los agonistas opioides de estructura cuaternaria, que pasan con mucha dificultad la barrera hematoencefálica, son también analgésicos. Finalmente, los efectos analgésicos por aplicación periférica son bloqueados por la naltrexona aplicada localmente. No obstante , La evidencia clínica de la participación de los receptores opioides periféricos ha sido motivo de polémica después de la publicación de un metaanálisis que sugería que existía una evidencia insuficiente para concluir sobre la participación periférica en el efecto final de los analgésicos opioides.11 Un estudio más extenso concluyó en el sentido inverso destacando el beneficio derivado de los efectos periféricos 12. Además, un ensayo clínico aleatorizado y a doble ciego ha mostrado que la inyección intrarticular de morfina aliviaba el dolor artrósico de la rodilla durante un tiempo prolongado13. Estos datos sugieren que el desarrollo de opioides con acciones exclusivamente periféricas puede ser una importante estrategia terapéutica, ya que permitiría mantener gran parte de sus efectos analgésicos sobre el componente sensorial del dolor en ausencia de los temidos efectos centrales En el caso que nos pertoca  -  el uso  de los  opioides como analgésicos cuando se aplican a través de los bloqueos nerviosos periféricos -  hay publicaciones aisladas que reportan beneficios  cuando  se  emplean  en infusiones  perineurales14, 15, 16, 17, 18 , 19. Sin embargo, es frecuente que  estas publicaciones carezcan de un grupo de control sistémico activo, lo que excluye cualquier determinación sobre la importancia de la administración perineural (vs intravenosa).  De  entre  los opiodes   utilizados   reseñar :  Morfina : Los estudios que hacen referencia al uso de morfina como adyuvante en los  bloqueos nerviosos periféricos son contradictorios en diferentes estudios. Algunos mostraron una prolongación de la analgesia y muchos de ellos no mostraron ningún beneficio20. Por ello , sobre la base de la débil evidencia de beneficio, no se recomienda el uso de morfina  por esta vía de administración . Además, los estudios no han demostrado ninguna ventaja al usarse de esta manera   sobre las vías intravenosa (IV) e intramuscular (IM)21.  En comparación con la  buprenorfina  perineural proporciona peor analgesia y una duración significativamente menor 22 Fentanilo : Hay  estudios que afirman la existencia de una  prolongación en el efecto  analgésico  del bloqueos nerviosos periféricos al asociar fentanilo  fentanilo. Asím   la combinación de fentanilo con bupivacaína al 0,25% y epinefrina prolongó la anestesia en 18 h en los bloqueos paravertebrales.23  De manera similar, el fentanilo aumentó la eficacia de la mezcla de bupivacaína y lidocaína en los bloqueos del plexo cervical.24 Tramadol : Cuando se añade tramadol a los anestésicos locales  como  adyuvante   en los  bloqueos nerviosos periféricos se produce una prolongación del bloqueo sensorial y motor en aproximadamente 1,5 horas. El tramadol intravenoso no extendió el bloqueo, por lo que es probable que el mecanismo de acción sea un efecto local del tramadol25. Buprenorfina :Se considera  que  este  agonista opioide parcial del receptor mu  actúa bloqueando los canales de Na + dependientes de voltaje y, por tanto, actúa como anestésico local26. Por otra parte  su metabolito - la norbuprenorfina- actúa no solo sobre los receptores opioides mu, sino también sobre los receptores opioides kappa  Por tanto, muestra potenciales efectos antihiperalgésicos.27, 28   En la  práctica clínica  ha mostrado un aumento significativo en la duración del bloqueo (hasta 4 veces la del anestésico local solo)29, 30, 31 Estos  resultados han sido más  evidentes  en los  bloqueos de las extremidades superiores. - Ejm :  se ha evidenciado  que el bloqueo del plexo braquial vía interescalénica  con buprenorfina perineural es  superior (analgesia prolongada por 6 h) que los bloqueos de bupivacaína con buprenorfina intramuscula32,  Schnabel y col. ha evaluado la buprenorfina perineural principalmente en el plexo braquial  así como en los  bloqueos del nervio ciático y femoral  demostrando  que su coadministración aumentaba la duración media de la analgesia y el bloqueo motor en 518 min y 13 min, respectivamenter33-  . No obstante ,  están presentes  en  bloqueos en extremidades inferiores   como  el   bloqueo del nervio ciático  34 .  Las dosis  utilizadas  oscilan  ente  100- 300 microgramos.  Como  efectos   adversos reseñar  las náuseas y/o  vómitos y prurito,. Con respecto a la neurotoxicidad, un estudio in vitro que examinó la buprenorfina en altas concentración cuando se coadministra con ropivacaína no encontró tal efecto aumentado en relación con la ropivacaína sola en los ganglios de la raíz dorsal aislados de ratas 35. Asimismo, durante el seguimiento de bloqueos del nervio ciático con bupivacaína y buprenorfina en ratas no se apreciaron cambios  histopatológicos o alteraciones neuroconductuales 36 Asimismo  , hay  estudios  que concluyen que la eficacia opioide  como  adyuvantes en los  bloqueos nerviosos periféricos  es baja   37 Como es de esperar, la adición de opioides a menudo resultaba en una mayor incidencia de efectos indesables  asociados  a los  opioides - como  náuseas  y/o vómitos    e hipoxemia  - 38, 39, 40 En  caso  de querer  conocer  dosis y pautas  analgésicas  empledas  con  este tipo de fármacos  a  traves  delos bloqueos nerviosos periféricos   ver  :  1)   En caso  de  dolor agudo   :   ver  dosis y pautas analgésicas de los fármacos administrados a través de los bloqueos nerviosos periféricos en dolor agudo  ; 2) En caso  de  dolor crónico     :   ver  dosis y pautas analgésica de los fármacos administrados a través de los bloqueos nerviosos periféricos en dolor crónico                 

Los corticoides  son fármacos analgésicos  propuestos para su uso en los bloqueos nerviosos periféricos como  fármacos coadyuvantes en los bloqueos nerviosos periféricos .  Aunque no se comprende bien el  mecanismo de acción se considera que se debe la disminución de la actividad de la fibra C nociceptiva a través de un efecto directo  sobre los receptores de glucocorticoides1 y los canales inhibidores de potasio1.  En este sentido se ha comprobado  que  la  administración perineural de corticoides reduce considerablemente las descargas ectópicas espontáneas que surgen en neuromas en modelos experimentales pudiendo, por tanto, prevenir  el desarrollo posterior de impulsos ectópicos en nervios recién cortados  12. Otros mecanismos  de  acción  a  considerar  son  : 1)  el   efecto vasoconstrictor local :  este  efecto se  asocia  una absorción reducida del anestésico local, 1, 2  2) un efecto antiinflamatorio sistémico13 después de la captación vascular del fármaco. De  entre  los  corticoides  utilizados como  fármacos coadyuvantes en los bloqueos nerviosos periféricos   ha sido la dexametasona el más utilizado  por su potencia y su escaso efecto mineralocorticoide .En este  sentido, se ha evidenciado que prolonga el bloqueo de los nervios periféricos en animales3 , 3, 4 , 5  y extiende la duración de la analgesia en humanos 6, 7cuando se agregan en microesferas de bupivacaína12.   Es importante reseñar  la existencia de resultados contradictorios en cuanto a si la administración de  corticoides  a  través de los  bloqueos nerviosos periféricos   es  superior  o no   en comparación  a  la administración intravenosa  de corticoides  .   En la  actualidad  los metaanálisis  concluyen  que  la dexametasona  como  fármaco coadyuvante en los bloqueos nerviosos periféricos  es superior a la dexametasona intravenosa para prolongar la duración de analgesia posoperatoria, con una modesta magnitud de efecto de 3,77 horas (IC del 95%, 1,87 a 5,68 horas), alta heterogeneidad estadística, y una pequeña cantidad de estudios en general8 En caso  de querer conocer dosis y pautas  analgésicas  empledas  con  este tipo de fármacos  a  traves  de los bloqueos nerviosos periféricos   ver: 1) En caso  de  dolor agudo : ver dosis y pautas analgésicas de los fármacos administrados a través de los bloqueos nerviosos periféricos en dolor agudo  ; 2) En caso  de  dolor crónico :  ver  dosis y pautas analgésica de los fármacos administrados a través de los bloqueos nerviosos periféricos en dolor crónico  Es de reseñar que los corticoides sistémicos  prolongan la  analgesia  asociada  a la  realización de  bloqueos nerviosos9,  10, 11      

Los agonistas alfa2 adrenérgicos son un grupo de sustancias que se se han erigido dentro de los fármacos analgésicos como un arma terapéutica en el tratamiento del dolor  sobre todo  gracias  al  auge  del concepto de la analgesia combinada  .   Su uso como fármacos coadyuvantes en los bloqueos nerviosos periféricos se justifica por su actuación sobre los receptores α2adrenérgicos  localizados en las neuronas primarias aferentes  (tanto en sus terminaciones  periférica y espinal. La respuesta bioquímica tras la interacción del agonista α2adrenérgico y el receptor es la modulación de  la transmisión del estímulo nóxico  a  través  de  la proteína  G.  Esta  acción  produce  antinocicepción  gracias a la inhibición de la adenilciclasa 1 y  de los canales Ca2+ voltajedependientes2 , así como  a la apertura de los canales de K+3, lo que  implica  Inhibición de la liberación de  neurotransmisores excitatorios .  Esta activación de los receptores alfa2  puede ser a nivel pre y postsináptico : 1) Activación de receptores presinápticos: produce una disminución de la liberación de neurotrasmisores excitatorios; 2) Activación de receptores postsinápticos : induce hiperpolarización neuronal. Como consecuencia de ambos efectos se produce la inhibición de la transmisión del estímulo nóxico    que potencia   el  efecto  de los  anestésicos locales (  con preferencia  sobre las  fibras C )  4, 5,   *Reseñar: 1) En el mecanismo de acción puede añadirse el efecto vasoconstrictor ya que éste puede prolongar el efecto del anestésico local al retardar su eliminación del sitio de acción previsto  6 , 7 ; 2) El efecto  no  se debe a una acción sistémica  de los  fármacos  administrados 8 A diferencia de los opiodes administrados como adyuvantes en los bloqueos nerviosos periféricos , los agonistas alfa2 adrenérgicos tienen un  mayor  efecto  de  bloqueo  sobre las  fibras C cuando se administran a dosis bajas (Ejm  :  clonidina  a 0,5 a 1 microg / kg) que  a dosis más altas 9 , 10 De  entre  los agonistas alfa2 adrenérgicos   se han utilizado sobre todo  como  adyuvantes  en los bloqueos nerviosos periféricos la  clonidina y la dexmedetomidina, fármacos de perfil farmacológico similar con afinidad elevada por adrenoceptores a2A y menos por a2B y a2C   :  1.-Clonidina11, 12   La adición de clonidina es beneficiosa cuando se administra junto a los anestésicos locales de acción intermedia 13, 14 , 15. La clonidina parece prolongar significativamente la duración de la anestesia quirúrgica y la analgesia posoperatoria. Cuando se administra junto a los  anestésicos locales de acción prolongada  , los beneficios son menos claros16, 17. Existe la posibilidad de una ligera prolongación de la analgesia posoperatoria, especialmente cuando se agrega clonidina a anestésicos locales de acción prolongada menos concentrados.. Es interesante resaltar un metanálisis de 20 estudios controlados aleatorizados realizado por Popping et al18. En  este  estudio  se  evaluó  la clonidina perineural en un rango de dosis de 30-300 microg  en diveros bloqueos  como el bloqueo del plexo braquial,- sobre todo - el bloqueo del tobillo,el bloqueo del  plexo cervical, el bloqueo del nervio femoral,el bloqueo iliohipogástrico,el bloqueo  ilio-inguinal y el bloqueo . Se concluye que  su coadministración con   anestésicos locales  aumenta la duración de la analgesia, el bloqueo sensorial y el  bloqueo del motor en 123 min, 74 min y 141 min respectivamentee, independientemente de si son anestésicos locales    de corta duración  (lidocaína o prilocaína), anestésicos locales de acción intermedia (mepivacaína) o de acción prolongada (bupivacaína o ropivacaína).No se evidenciaron  diferencias clínicamente significativas en el tiempo hasta el inicio del bloqueo sensorial o motor.  No  se evidenció una relación dosis-respuesta , probablemente porque la mayoría de los pacientes recibieron la misma dosis de 150 µg Como efectos  indeseables  es  preciso reseñar que dosis altas  (ejm :  clonidina  a  dosis  mayores de 150 microgramos )  pueden asociarse a efectos secundarios indeseables como  la sedación y cambios hemodinámicos.19, 20, 20Con respecto a la neurotoxicidad, un estudio in vitro que examinó la clonidina en alta concentración cuando se coadministra con ropivacaína reveló un efecto aumentado en relación con ropivacaína sola en los ganglios de la raíz dorsal aislados de ratas 21. Sin embargo, inferir estos resultados  a la práctica clínica es un desafío  por diversasrazones. Primero, las neuronas aisladas son susceptibles de  lesión mecánica durante los estudios experimentales, aumentando su susceptibilidad a un segundo insulto 22. En segundo lugar, no  exisen los mecanismos normales de difusión y absorción vascular , por lo que la la concentración de fármaco a nivel neuronal está aumentada . En tercer lugar, los cuerpos de las células neuronales son más vulnerables. a la lesión relativa que  los axones distales. Apoyando estos  argumentos  se  ha  apreciado  en un estudio de seguimiento in vivo de bloqueos del nervio ciático con bupivacaína y clonidina en ratas  que no hay  lesiones histopatológicos ni trastornos  neuroconductuales23' ,En  caso  de usarse como complemento de los anestésicos locales   en modalidades de infusión no  se ha  mostrado  evidencia que  apoye  su  empleo  24 2.-Dexmetomidina 25, 26, 27  Diversos  estudios indican que la dexmedetomidina prolonga la duración de los  anestésicos locales  administrados en los  bloqueos nerviosos periféricos  .  Así  , los  metaanálisis concluyen que  prolongan la analgesia  un período medio de 4 h  tras administración perineural de dosis  de 50 a 100 μg . Existe controversia  sobre la potencial neurotoxicidad de la dexmedetomidina perineural en pacientes con neuropatía diabética por lo  que  se  sugiere   una evaluación adicional. Es interesante resaltar el metanálisis de Vorobeichik  et al 28 en relación a la administración de  dexmedetomidina perineural en el  bloqueo del plexo braquial . Este estudio concluye   que su coadministración aumenta la duración media de la analgesia, bloqueo sensorial y motor por 264 min, 228 min y 192 min, respectivamente. Uno de los ensayos incluidos indicó que la dexmedetomidina puede producir un blooqueo  diferencial sensitivomotor en el que  hay una extensión del bloqueo sensorial sin prolongar el bloqueo del motor 31. Este hallazgo puede reflejar un posible mayor efecto inhibitorio sobre las fibras nerviosas Ad y C en relación con las neuronas motoras. Dexmedetomidina perineural Disminuyó el tiempo hasta el inicio del bloqueo sensorial de 20 min a 11 min y redujo el tiempo hasta el inicio del bloqueo motor de 21 min a 13 min [34]. Además, redujo el acumulado consumo de morfina a las 24 h y se asoció con mejor satisfacción del paciente. Efectos adversos de la dexmedetomidina incluyó bradicardia, hipotensión y sedación. No se encontró evidencia de una relación dosis-respuesta. encontrado, pero la dosis óptima de perineural   Como  efectos  indeseables  es  preciso reseñar que dosis altas  (  ejm :   clonidina  a  dosis  mayores de 150  microgramos )  pueden asociarse a efectos secundarios indeseables como  la sedación y cambios hemodinámicos.29, 30 En caso  de querer conocer dosis y pautas  analgésicas  empledas  con  este tipo de fármacos  a  traves  de los bloqueos nerviosos periféricos   ver: 1) En caso  de  dolor agudo : ver dosis y pautas analgésicas de los fármacos administrados a través de los bloqueos nerviosos periféricos en dolor agudo  ; 2) En caso  de  dolor crónico :  ver  dosis y pautas analgésica de los fármacos administrados a través de los bloqueos nerviosos periféricos en dolor crónico        984 / 5000 Resultados de traducción evaluó la dexmedetomidina perineural sólo en braquial bloqueo del plexo [34]. Demostraron que su coadministración aumentaba la duración media de la analgesia, bloqueo sensorial y motor por 264 min, 228 min y 192 min, respectivamente. Uno de los ensayos incluidos indicó que la dexmedetomidina puede producir un diferencial efecto sensoriomotor, extensión del bloqueo sensorial sin prolongar el bloqueo del motor [35]. Este hallazgo puede reflejar un posible mayor efecto inhibitorio sobre las fibras nerviosas Ad y C en relación con las neuronas motoras. Dexmedetomidina perineural Disminuyó el tiempo hasta el inicio del bloqueo sensorial de 20 min a 11 min y redujo el tiempo hasta el inicio del bloqueo motor de 21 min a 13 min [34]. Además, redujo el acumulado consumo de morfina a las 24 h y se asoció con mejor satisfacción del paciente. Efectos adversos de la dexmedetomidina incluyó bradicardia, hipotensión y sedación. No se encontró evidencia de una relación dosis-respuesta. encontrado, pero la dosis óptima de perineural

La adrenalina es una  sustancia  considerada como  fármaco coadyuvante en los bloqueos nerviosos periféricos   al  haberse evidenciado  efectos  analgésicos cuando se administra a  través de los  bloqueos nerviosos periféricos 1 ,2 El efecto analgésico  se  debe  a : 1)  Un  efecto  vasoconstrictor  :la adrenalina  retrasa la absorción y prolonga y mejora la duración y la intensidad de la mayoría de los  anestésicos locales   utilizados para los  bloqueos nerviosos periféricos  debido a su capacidad vasoconstrictora . Como consecuencia   reduce el flujo sanguíneo local y, por lo tanto, provoca una eliminación más lenta del anestésico local  del lugar de la inyección. Al retrasar la absorción del anestésico local , la adrenalina limita la toxicidad sistémica al reducir el tiempo de concentración máxima y la concentración plasmática máxima del anestésico local .Para respaldar este mecanismo farmacocinético, varios estudios han demostrado una disminución en las concentraciones plasmáticas máximas de anestésicos locales cuando se agrega adrenalina.3, 4;  2)  un efecto analgésico per se  : Algunos estudios han indicado efectos analgésicos farmacodinámicos de la adrenalina en bloqueos nerviosos periféricos   . Así  Gaumann et al han demostrado un efecto agonista a2 periférico5. Otros han demostrado que los adrenoceptores pueden modificar ciertos canales de K + en los axones de los nervios periféricos, potenciando las acciones de bloqueo de impulsos de cualquier inhibidor de los canales de Na + (es decir, los   anestésicos locales  ). 6, 7 La adrenalina prolonga la duración de los  anestésicos locales   de una manera  dosisdependiente hasta una concentración de 5 µg / ml 8. Concentraciones mayores se asocian con un aumento de los efectos secundarios hemodinámicos. Así , la solución estándar con 5 µg / ml se asocia con efectos secundarios mínimos y es ideal para la mayoría de los pacientes, aumentando significativamente la duración media de, por ejemplo, el  bloqueo del plexo braquial con lidocaína. Una concentración de 2,5 µg / ml reduce ligeramente la duración del bloqueo con una disminución estadísticamente insignificante de los efectos hemodinámicos.  No obstante ,  hay bibliografía  que demuestra que concentraciones de  1,25 µg / ml de adrenalina producen un efecto vasoconstrictor en la piel humana comparable al de concentraciones más altas de adrenalina cuando se inyectaban conjuntamente con dosis clínicas de bupivacaína o levobupivacaína9. Por tanto, puede ser igualmente eficaz para la anestesia por infiltración. Como  efectos  indeseables   deben  de citarse :  1)   Efectos  sistémicos  originados por la activación simpática  :  a)  Efecto betaadrenérgico : se producirá una respuesta betaadrenérgica  tras inyección subcutánea o intramuscular de una dosis única de 200-1.000 µg de adrenalina y tras una inyección de 25-400 µg de adrenalina en combinación con un anestésico local para el bloqueo del plexo braquial10  b )  Efecto alfaadrenérgico  :   Se observa una respuesta alfaadrenérgica tras inyección intravenosa de una dosis única de 20 µg o más de adrenalina, o después de una inyección extravascular accidental de cantidades tóxicas de adrenalina. Con dosis crecientes de adrenalina, aumenta el riesgo de arritmias cardíacas. Sin embargo, la dosis arritmogénica aumenta con los  anestésicos locales  y se reduce con los anestésicos inhalatorios. ; 2)  Efectos  sobre el flujo sanguíneo de los  nervios periféricos  :  Los nervios periféricos reciben su suministro de sangre de los vasos epineurales extrínsecos (qu responden a la estimulación adrenérgica) y los vasos endoneurales intrínsecos. Aunque los nervios periféricos  carecen del mecanismo autorregulador que se observa con el flujo sanguíneo cerebral o de la médula espinal, parecen ser relativamente resistentes a la isquemia. No obstante , dosis altas  de adrenalina pueden producir efectos isquémicos cuando  se  administran  a  través de los bloqueos nerviosos periféricos Incluso dosis más bajas pueden ser perjudiciales en combinación con  anestésicos locales     11.  Especial  cuidado  en pacientes con un flujo sanguíneo nervioso comprometido por diabetes o enfermedades ateroscleróticas.   En la  actualidad  se  recomienda  que si se  decide  usar la  adrenalina  como  adyuvante   se empleen   concentraciones bajas  . Asimismo  ,  se  debe  evitar  en pacientes con riesgo de isquemia cardíaca o potencialmente propensos a una lesión nerviosa como consecuencia de una disminución patológica del flujo sanguíneo por diabetes o enfermedad aterosclerótica. . La misma precaución también debe incluir a pacientes con cualquier enfermedad neurológica. En caso  de querer conocer dosis y pautas  analgésicas  empledas  con  este tipo de fármacos  a  traves  de los bloqueos nerviosos periféricos   ver: 1) En caso  de  dolor agudo : ver dosis y pautas analgésicas de los fármacos administrados a través de los bloqueos nerviosos periféricos en dolor agudo  ; 2) En caso  de  dolor crónico :  ver  dosis y pautas analgésica de los fármacos administrados a través de los bloqueos nerviosos periféricos en dolor crónico 

Los antagonistas NMDA son un grupo de sustancias que se se han erigido dentro de los fármacos analgésicos como un arma terapéutica en  el tratamiento del dolor desde que se evidenció que el glutamato participa en la transmisión nociceptiva y  en los fenómenos  de sensibilización en el dolor  En la actualidad se reconoce que estos fármacos pueden ser fármacos coadyuvantes en los bloqueos nerviosos periféricos   al  haberse evidenciado la existencia  de  receptores NMDA  en las fibras aferentes primarias  y haberse involucrado en la nocicepción 1, 2  . En  este  sentido  cabe  reseñar :  1)  el glutamato está presente dentro de las terminaciones nerviosas sensoriales  y se libera extracelularmente por estimulación nociva; (2)   los  receptores NMDA y otros receptores del glutamato están presentes en el terminaciones nerviosas  sensitivas y en las células adyacentes a las terminaciones nerviosas  (por ejemplo, queratinocitos, células inmunes); (3) la  inflamación y la lesión tisular causan una liberación elevada de glutamato de terminaciones nerviosas aferentes y queratinocitos; y (4) la aplicaciones de agonistas del receptor de glutamato conducen a la activación de los nervios sensoriales, con electrofisiología y  manifestaciones conductuales  .    Como mecanismos de acción  antinociceptivos de los antagonistas NMDA  a nivel periférico   cabe   reseñar  3 , 4 : 1) el  bloqueo   del  canal  iónico  del  receptor  NMDA  de  forma  uso- dependiente ,  es  decir, cuando  el  canal  ha  sido  abierto  y  de  forma  esteroselectiva . ;2)     la  unión a múltiples receptores de opioides 5; 3) la unión a  transportadores de monoaminas 6,7 ; 4) la unión a  receptores muscarínicos   y receptores colinérgicos nicotínicos e inhibición de la función8;   (4) la unión a receptores D2 y 5-HT2 9; (5) inhibición de iones canales (Na +, Ca2 +, K +)10, 11; (6) activación disminuida y migración de la microglía.12  Como   resultado  global   ayudan   a disminuir la excitabilidad del nervio periférico  al mismo tiempo que ayuda a los anestésicos locales a aumentar el umbral de excitación de los nervios periféricos   De entre los  antagonistas NMDA utilizados como fármacos coadyuvantes en los bloqueos nerviosos periféricos   reseñar : 1.- La ketamina   Existe alguna evidencia en humanos que respalda un sitio de acción periférico para la ketamina para reducir las respuestas al dolor. Así;   1)  En un estudio del dolor posoperatorio agudo, la ketamina mejoró los efectos anestésicos y analgésicos locales de la bupivacaína mediante un mecanismo periférico.13 2)  La ketamina agregada a pequeñas dosis de bloqueo del plexo braquial  interescalénico ha proporcionado analgesia prolongada.14     . Los efectos adversos de la ketamina incluyen alucinaciones, defectos de memoria, pánico ataques, náuseas, vómitos, somnolencia, estimulación simpática y depresión cardíaca 15. Muchos Los efectos psicológicos pueden mitigarse mediante la administración preventiva de benzodiazepinas. 2.- El Magnesio :  Varios estudios han demostrado que la adición de magnesio puede prolongar la analgesia en las vías femoral, interescalénica y   bloqueos axilares16. Se ha demostrado que el magnesio es seguro en dosis terapéuticas y generalmente tiene amplio margen de seguridad. Se debe considerar la función renal antes de la administración para evitar toxicidad. debido a la falta de excreción adecuada. Los posibles efectos adversos incluyen rubor, hipotensión, vasodilatación, y somnolencia. Los datos también sugieren que las dosis superiores a 150 mg pueden estar asociadas con una mayor riesgo de náuseas y vómitos. Es necesario realizar más estudios que analicen la posible neurotoxicidad antes de recomendar la administración perineural de rutina.      

Se denominan fármacos anticolinesterásicos a los fármacos que inhiben la acetilcolinesterasa y, por tanto, hacen que la acetilcolina se acumule en la proximidad de las terminaciones nerviosas colinérgicas. Como resultado  ejercen efectos equivalentes a la estimulación excesiva de los receptores colinérgicos por todo el sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico  .    Debido  a que la acetilcolina (AC) es  un neurotransmisor con capacidad de generar antinocicepción a  nivel perférico1   - aunque la  AC puede activar  fibras aferentes primarias  a través de receptores nicotínicos2,3 y los agonistas nicotínicos producen sensaciones de irritación o dolor cuando se administran a la piel o la mucosa oral 4,5  estas fibras aferentes primarias también expresan múltiples receptores muscarínicos6, 7 y la activación del receptor muscarínico, particularmente a través de los receptores M2, da como resultado la desensibilización de las neuronas sensoriales8- ,  la utilización  de  este tipo  de fármacos representa  una posibilidad trapéutica  a  considerar  como  fármacos coadyuvantes en los bloqueos nerviosos periféricos  De ente los diferentes fármacos anticolienesterásicos ha sido la neostigmina el más estudiado como fármaco coadyuvante en los bloqueos nerviosos periféricos. Argumentos a favor de su utilización son: 1) la  existencia de bibliografía que sugiere un  efecto  analgésico  tras  la infiltración intraarticular de la rodilla    en  modelos  experimentales 9   y  en pacientes  tras artroscopia de rodilla10 , 11,12 ; 2) la adición de neostigmina a la anestesia  regional intravenosa en  cirugía de miembros superiores muestra un beneficio asociado 12 En la actualidad no se ha evidenciado que la neostigmina agregada a los anestésicos locales para el bloqueo de nervios periféricos mejore significativamente la analgesia posoperatoria.., En  este sentido se considera que la  neostigmina  es menos eficaz que la dexametasona y el midazolam como complemento de los bloqueos del plexo braquial  El  efecto indeseable más  frecuente   es  la bradicardia  En caso  de querer conocer dosis y pautas  analgésicas  empledas  con  este tipo de fármacos  a  traves  de los bloqueos nerviosos periféricos   ver: 1) En caso  de  dolor agudo : ver dosis y pautas analgésicas de los fármacos administrados a través de los bloqueos nerviosos periféricos en dolor agudo  ; 2) En caso  de  dolor crónico :  ver  dosis y pautas analgésica de los fármacos administrados a través de los bloqueos nerviosos periféricos en dolor crónico