Los fármacos disponibles como anticoagulantes se pueden clasificar según varios criterios : modo de acción , modo de administración y estructura química . Habitualmente se suelen distinguir en función de su modo de administración para posteriormente subdividirlos en función del modo de acción
Tabla 1. Clasificación de los anticoagulantes Los anticoagulantes pueden clasificarse en : 1) Inyectables ( se administran por vía intravenosa o por vía subcutánea) . 2) Orales (se administran por vía oral) . Los anticoagulantes inyectables se suelen utilizar en entornos hospitalarios y cuando es necesario retirar el tratamiento anticoagulante oral habitual, por ejemplo, frente a una intervención quirúrgica . Los subtipos son: a) la heparina sódica ,b) las heparinas de bajo peso molecular , c) el Fondaparinux. Los anticoagulantes orales son los más utilizados en la práctica asistencial. Los subtipos son: a) los Fármacos antagonistas de la vitamina K : Inhiben la vitmina K , una sustancia implicada en el proceso de la coagulación. Se usan más de 70 años , b) las Fármacos anticoagulantes orales de acción directa (ACOD).: son inhibidores directos de diferentes factores de la coagulación, dependiendo de cada fármaco
Tabla 2. Anticoagulantes orales más utilizados en la práctica clínica
Tipo fármacos antitrombóticos | Fármaco | Mecanismo de acción | Farmacocinética/dinámica | Metabolismo/Eliminación |
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Fármacos antagonistas de la vitamina K | Acenocumarol | Inhibición del complejo enzimático de la vitamina K (epóxido reductasa, subunidad 1) Disminución de la síntesis de factores de coagulación: II (protrombina), VII, IX y X y de la proteína C o su cofactor la proteína S |
• Concentración plasmática máxima: 1–3h después de dosis única de 10mg • Semivida: 8–11h |
Metabolismo hepático por el complejo citocromo P450 (CYP2C9) Eliminación: metabolitos inactivos: 60% en una semana por la orina, 40% en heces |
Warfarina |
Inhibición del complejo enzimático de la vitamina K (epóxido reductasa subunidad 1) Disminución de la síntesis de factores de coagulación: II (protrombina), VII, IX, X y de la proteína C o su cofactor la proteína S |
• Concentración plasmática máxima: 1–9h • Semivida: 31–48h |
Metabolismo hepático por el complejo citocromo P450 Metabolitos inactivos Eliminación renal |
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Fármacos anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) | Dabigatrán | Inhibidor directo de la trombina | • Concentración plasmática máxima: 2h • Semivida 12–14h, depende de la dosis y la función renal |
Eliminación 85% urinaria Seguro en insuficiencia hepática |
Rivaroxabán | Anti-Xa | • Concentración plasmática máxima: 2–4h • Semivida: 5–9h en jóvenes; ancianos, 11–13h Depende de la función renal |
Metabolismo 2/3 hepático Citocromo principalmente (CYP3A4/5) Eliminación 50% renal y 50% fecal |
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Apixabán | Anti-Xa | • Concentración plasmática máxima: 3–4h • Semivida: 12h Depende de la función renal |
Metabolismo hepático principalmente por CYP3A4/5 Eliminación: múltiples vías, principalmente fecal, un 27% renal |
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Edoxabán | Anti-Xa |
. Concentración plasmática máxima: 1-2 h . Semivida: tiene una semivida de 10-14 h, lo que permite su administración una vez al día. Depende de la fnción renal
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No se biotransforma a través del citocromo P3A4 Se elimina por vía biliar y renal ( 50 % renal ) |
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Heparina no fraccionada |
Se une a antitrombina III (ATIII), produciendo un cambio conformacional que aumenta la capacidad inhibitoria de esta enzima sobre los factores de coagulación: trombina, Xa y IXa. Para que la inactivación de trombina sea acelerada debe formarse un complejo terciario de ATIII + heparina + trombina. El factor Xa sólo requiere del cambio conformacional. La actividad antitrombótica y anticoagulante de la HNF está relacionada con la capacidad de inhibir el factor Xa y el factor IIa repectivamente |
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Heparinas de bajo peso molecular | Tienen menor actividad inhibitoria de la trombina o factor IIa pero mantienen igual potencia respecto al factor Xa por lo que es de esperar que presenten menor riesgo de hemorragia pero igual actividad antitrombótica. | |||
Fondaparinux | Actúa inhibiendo selectivamente el factor Xa de la cascada de la coagulación . Su activación antitrombótica proviene de la activación selectiva de la antitrombina III ( ATIII ) , potenciando 300 veces el proceso de neutralización del factor Xa. La neutralización de este factor interumpe la cascada de la coagulación sanguínea e inhibe la formación de trombina y el desarrollo de trombos |
SUBCATEGORÍAS
Los fármacos antagonistas de la vitamina K (AVK) son fármacos anticoagulantes derivados de la cumarina que actúan interfieriendo con la γ-carboxilación de factores de coagulación vitamina K dependientes (factores II, VII, IX y X), así como la proteína C y S1. Figura 1 . Mecanismo de acción de los fármacos antagonistas de la vitamina K (AVK) . Los fármacos antagonistas de la vitamina K (AVK) impiden la transformación en el hígado de vitamina K inactiva (epóxido) en vitamina K activa (hidroquinona), cofactor necesario para el paso de ácido carboxiglutámico a ácido gammacarboxiglutámico, que es esencial para la activación de algunos factores de la coagulación: II, VII, IX y X (factores vitamina K dependientes) y las proteínas anticoagulantes C y S. Dentro de este grupo, el acenocumarol (Sintrom ) y la warfarina ( Aldocumar) son los más conocidos. La warfarina es el fármaco más utilizado en los países anglosajones, mientras que el acenocumarol es el más utilizado en el resto. Existen múltiples estudios que comparan ambos fármacos, con resultados dispares. En general, se considera a la warfarina un fármaco más estable, precisando menos controles, especialmente en tratamientos de larga duración 2, aunque existen estudios que no consiguen demostrarlo 3 Tabla 1 . Diferencias farmacológicas entre el acenocumarol y la warfarina Acenocumarol ( Sintrom ) Warfarina ( Aldocumar ) Presentaciones 1 mg /4 mg 1 mg / 3 mg / 5 mg /10 mg Equivalencias 1 mg 2,5 mg Nº tomas/día una una Vía administración oral oral (excepción intravenosa) Semivida media plasmática 8- 11 horas 36-42 horas Metabolismo hepático hepático Eliminación renal y heces renal Inicio efecto 24-48h 36-72h Duración efecto <2 días <5 días Como características a reseñar4 : Tanto el acenocumarol como la warfarina son fármacos derivados de la 4-hidroxicumarina, y las diferencias entre ambos son básicamente farmacocinéticas y farmacodinámicas, siendo la semivida de la warfarina más larga que la del acenocumarol (29-45 horas frente a 0,5-9 horas)5 Estos fármacos son absorbidos rápidamente en el tracto gastrointestinal con una biodisponibilidad superior al 60%. La máxima actividad, tras administrar una dosis de acenocumarol, se obtiene a las 36-48 horas y con warfarina a las 72-96 horas. La duración de la acción de acenocumarol es de unos 2 días y de la warfarina de entre 2 y 5 días, de ahí que, en caso de precisar su suspensión, se deban interrumpir previo al procedimiento de manera general 3 días acenocumarol y 5 días warfarina6 Al ser extensamente metabolizados en el hígado- su metabolización es a través de la enzima CYP2C9 del sistema del citocromo P450- , la función renal apenas influye sobre la eliminación del fármaco. Su mecanismo de acción se basa en interferir en el metabolismo de la vitamina K, con el resultado de una disminución plasmática de los factores de la coagulación vitamina K-dependientes (factores II, VII, IX y X) y de dos inhibidores naturales de la coagulación, las proteínas S y C7 . Precisa de la antitrombina para ejercer su acción. Se requiere de una estrecha monitorización de sus niveles mediante pruebas de hemostasia . Más específicamente el control del tratamiento se realiza con el tiempo de protrombina o mediante la determinación del tiempo de protrombina de forma normalizada : eI INR - la Razón Normalizada Internacional (INR en inglés)-. Ello se debe a su lenta instauración e inhibición de su efecto y porsu reducido margen terapéutico seguro, fácilmente alterable por interacciones con alimentos y múltiples fármacos8, 9. El INR no es más que una forma de estandarización del tiempo de protrombina a través de una fórmula matemática que tiene en cuenta el índice de sensibilidad internacional (ISI) de la tromboplastina utilizada como reactivo para realizar el tiempo de protrombina, así como el tiempo de protrombina del paciente y de un plasma control10 Hay que tener en cuenta que un uso terapéutico efectivo y seguro es aquel que tiene una intensidad de anticoagulación adecuada y el que mantiene durante la mayor parte del tiempo una INR dentro del margen terapéutico Recordar : un mismo paciente puede precisar temporalmente una dosis diferente de AVK para alcanzar el mismo efecto, siendo las causas más frecuente las interacciones medicamentosas y los cambios en la dieta Los rangos terapéuticos de INR óptimos para cada paciente dependen de la patología por la que se indica el tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK). Estos rangos pueden también modificarse de forma individual y a criterio médico, dependiendo de complicaciones hemorrágicas o trombóticas (tabla 1). Tabla 1 . Márgenes terapéuticos (INR óptimas de antagonistas de la vitamina K (AVK) para cada paciente en función de la patología A la hora ajustar las dosis y pautas de los antagonistas de la vitamina K se ha de tener en cuenta que : Tras la administración de fármacos antagonistas de la vitamina K (AVK), los niveles de factores de coagulación vitamina K dependientes van descendiendo en orden inverso a su vida media: • Factor VII y proteína C: 6 horas. • Factor IX: 24 horas. • Factor X: 30-40 horas. • Factor II: 60-80 horas. Son fármacos que precisan de un control exhaustivo por presentar mucha variabilidad entre individuos y en diferentes circunstancias que afectan al paciente, que son las que determinan el estrecho margen terapéutico que ofrecen. En los últimos años se ha postulado la existencia de factores genéticos que pueden explicar, en parte, las variabilidades en requerimientos de dosis. Concretamente se trata de dos variantes alélicas de la enzima CYP2C9 (2C9*2 y 2C9*3) y de la isoenzima VKOR 1 (vitamina K oxidorreductasa).Incluso se han llegado a postular algoritmos terapéuticos basándose en farmacogenómica y en la información clínica de los datos antropométricos de cada paciente (peso, talla, edad, etnia). Según estos estudios, aplicando estos algoritmos se beneifcian, sobre todo, aquellos pacientes que van a precisar dosis en valores extremos (inferiores a 21 mg/sem o superiores a 49 mg/sem de warfarina) 11 Entre las causas no genéticas relacionadas con la variabilidad intraindividual destacan: a) faltas de cumplimiento o error de dosificación 12 ; b) modificaciones de tratamientos farmacológicos, o productos de herboristería u homeoterapia; c) cambios de ali- mentación; y d) enfermedades médicas intercurrentes, u otras comorbilidades De ninguna manera está justificada una dosis de carga excesiva, ya que esto provocaría un «desequilibrio» a favor de los factores trombóticos y en detrimento de los antitrombóticos. Es decir, causaría una disminución de la proteína C (factor protector de trombosis), con una semivida corta (6 horas) respecto a otros factores de la coagulación con semividas más largas (factor II, 60 horas; factor X, 72 horas; factor IX, 24 horas).Este aspecto ha sido demostrado en estudios con animales, donde se observa que la reducción del factor VII, que influye en el valor de la INR, no representa una adecuada anticoagulación13 Su efectividad en la prevención y tratamiento de la enfermedad tromboembólica está bien establecida pudiendo prevenir la gran mayoría de eventos tromboembólicos Para conocer las dosis y pautas de estos fármacos ver las dosis y pautas de los antagonistas de la vitamina K Para conocer las indicaciones de estos fármacos ver las indicaciones terapéuticas de los anticoagulantes Para conocer las contraindicaciones de estos fármacos ver las contraindicaciones de los anticoafulantes Para conocer sus efectos indeseables y la actitud a seguir ver eventos adversos de los fármacos antagonistas de la vitamina K Para conocer las interacciones de estos fármacos ver las interacciones de los anticoagulantes Al igual que con los antiagregantes plaquetarios , es fundamental realizar una valoración de retirada en pacientes a los que se les van a realizar técnicas intervencionistas para el tratamiento del dolor o procedimientos invasivos
Los anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) son fármacos anticoagulantes administrados por vía oral que inhiben sus dianas terapéuticas (la trombina o el factor Xa) directamente, en lugar de a través de un cofactor u otros mecanismos indirectos lo que hace que se denominen anticoagulantes directos1, 2 , 3, 4 Los fármacos disponibles actualmente en nuestro país son dabigatrán, rivaroxabán , apixabán y edoxabán Tabla 1. Características farmacológicas y farmacocinéticas de los anticoagulantes directos Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán Edoxabán Diana Factor IIa Factor Xa Factor Xa Factor Xa Peso molecular (Da) 628 436 460 548 Biodisponibilidad oral (%) 6,5 80-100* 66 50 Fijación a proteínas plasmáticas (%) 35 95 87 40-59 Dosis** Fija, dos veces al día Fija, una vez al día Fija, dos veces al día Fija, una vez al día Profármaco Sí No No No Vida media (h) 12-17 5-13 9-14 10-14 Tmax (h) 2 3 3 1-2 Necesidad de Monitorización No No No No Eliminación renal (%) 80 33 27 50 Dializable Sí No No No Metabolismo CYP No 30% (CYP3A4, CYP2J2) 15% CYP3A4 < 4% CYP3A4 Transporte de Gp-P Sí Sí Sí Sí Interacciones potenciales con fármacos Rifampicina, quinidina, amiodarona, inhibidores potentes Gp-P† Inhibidores potentes del CYP3A4 y Gp-P † Inhibidores potentes del CYP3A4 Inhibidores potentes del CYP3A4 Tmax: tiempo hasta la concentración máxima. CYP: citocromo p450 isoenzimas. Gp-P: glucoproteína P. * Máxima biodisponibilidad si se ingiere con las comidas. **Para la indicación en prevención de ictus y embolia sistémica en fibrilación auricular no valvular. † Incluyen antimicóticos azólicos (ketoconazol, itraconazol, etc.) e inhibidores de la proteasa para el tratamiento del VIH, como el ritonavir. Tabla 2. Otras características relevantes de los anticoagulantes directos Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán Edoxabán Forma farmacéutica Cápsula dura Comprimidos recubiertos con película Comprimidos recubiertos con película Comprimidos recubiertos con película Efecto con los alimentos No Sí (se debe administrar con alimentos ) No No Forma de administración Tragar enteras con agua Enteros, triturados o disueltos con agua, zumo de naranja o puré de manzana Enteros, triturados o disueltos con agua, zumo de naranja o puré de manzana Tragar enteras con agua Condiciones especiales de conservación Si No sacar del blíster hasta administración No No No Contiene lactosa No Sí Sí No Antídoto Si (idarucizumab) Si (andexanet alfa**) No (en proceso de aprobación) No (en proceso de aprobación) Como características a reseñar : Tienen una acción directa sin precisar de antitrombina como mediador para obtener el efecto anticoagulante. Presentan menos interacciones tanto farmacológicas como con alimentos, en comparación con los fármacos antagonistas de la vitamina K No requieren de monitorización ya que su acción es más estable que la de los fármacos antagonistas de la vitamina K, por lo que su dosis no precisa modificaciones En comparación con warfarina, la instauración del efecto anticoagulante y descenso del mismo es más rápido tras su administración y suspensión respectivamente. Los anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) se diferencian entre sí por su mecanismo de acción y características farmacocinéticas Dado que su eliminación se produce principalmente por vía renal (principalmente dabigatrán, en menor medida el resto), este será un dato fundamental que determinará en qué momento habrá que suspender el tratamiento anticoagulante previo a una intervención El riesgo hemorrágico con estos fármacos no se correlaciona con las pruebas de coagulación de las que disponemos (tiempos de coagulación) ni existen antídotos específicos que reviertan su acción Para conocer las dosis a emplear ver las Dosis y pautas de los anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) Para conocer las indicaciones ver las INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS ANTICOAGULANTES Para conocer las contraindicaciones ver las CONTRAINDICACIONES DE LOS ANTICOAGULANTES Para conocer las interacciones ver las INTERACCIONES DE LOS ANTICOAGULANTES Al igual que con los antiagregantes plaquetarios , es fundamental realizar una valoración de retirada en pacientes a los que se les van a realizar técnicas intervencionistas para el tratamiento del dolor o procedimientos invasivos
La heparina no fraccionada ( HNF) ( = la heparina ) es una sustancia natural compuesta por varias moléculas grandes que poseen un efecto inhibidor de la coagulación sanguínea. Esta sustancia, en la forma en que existe en la naturaleza, se usa como fármacos anticoagulantes al administrarse por vía intravenosa Como características a reseñar : Está formada por una mezcla de glucosaminoglucanos sulfatados de longitudes y pesos moleculares variables. Se obtiene, principalmente, a partir del intestino de cerdo Su biodisponibilidad es limitada, ya que se une a las proteínas plasmáticas, las plaquetas (factor plaquetario 4), los macrófagos y las células endoteliales, lo cual provoca una respuesta anticoagulante muy variable Actúa desactivando varias de las enzimas de la coagulación, como los factores IIa (trombina), Xa, IXa, XIa y XIIa, uniéndose al cofactor AT . * Tanto la heparina no fraccionada (HNF) como las Heparinas de bajo peso molecular ejercen su actividad anticoagulante a través de la unión a antitrombina (AT). Inducen un cambio conformacional en la molécula de AT que aumenta su capacidad de inhibición de la trombina (IIa), factor Xa y en menor medida de los factores IXa, XIa y XIIa. Sus efectos anticoagulantes y las propiedades farmacológicas varían según el tamaño de las moléculas. Se administra por vía parenteral. El uso de heparina en bajas dosis puede tener las siguientes reacciones adversas: • Trombocitopenias y hemorragias. • Aumento de las transaminasas. • Osteoporosis en tratamientos prolongados Lleva utilizándose para la prevención y el tratamiento de la trombosis desde hace varias décadas. Para conocer las dosis y pautas de estos fármacos ver las Dosis y pautas de las heparina no fraccionada Para conocer las indicaciones de estos fármacos ver las INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS ANTICOAGULANTES Para conocer las contraindicaciones de estos fármacos ver las CONTRAINDICACIONES DE LOS ANTICOAGULANTES Para conocer las interacciones de estos fármacos ver las INTERACCIONES DE LOS ANTICOAGULANTES Es importante reseñar que a la hora de realizar una técnica intervencionista para el tratamiento del dolor o un procedimiento quirúrgico debe de hacerse una valoración de retirada de los anticoagulantes ante un procedimiento quirúrgico y/o intervencionismo
Los heparinas de bajo peso molecular ( HBPM ) son fármacos anticoagulantes obtenidos de la despolimerización de la heparina no fraccionada que han desplazado a ésta última en la profilaxis de la enfermedad tromboembólica por presentar, como principal ventaja, una posología más cómoda, al administrarse en una o dos dosis al día vía subcutánea. Como características a reseñar : Se obtienen mediante despolimerización de la heparina no fraccionada Tabla 1. Diferencias entre la heparina no fraccionada y las heparinas de bajo peso molecular Se administran por vía subcutánea para la prevención de la TEV Al igual que la heparina no fraccionada, las HBPM desactivan varias de las enzimas de la coagulación al unirse a la antitrombina ( AT) , pero tienen menor afinidad por otras proteínas diferentes a la AT y, por ello, se asocian a una relación dosis-respuesta previsible y tienen menos efectos secundarios no hemorrágicos. Cada producto de HBPM tiene una distribución del peso molecular específica que determina su actividad anticoagulante y la duración de su acción, por lo que no siempre puede sustituirse un producto por otro. Tienen una vida media 2 a 4 veces mayor que la de la HNF. Tienen un efecto predecible, con escasa variabilidad individual. Generalmente no se necesita control analítico, excepto en pacientes con insuficiencia renal importante (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min), o en pacientes con peso < 40 o > 110 kg ---> Las HBPM no alteran la pruebas básicas de la coagulación, como son la actividad de protrombina o el tiempo parcial de tromboplastina activada (TTPa), por lo que para el control del paciente se debe utilizar la valoración mediante técnica cromogénica de la actividad anti-Xa, que debe mantenerse entre 0,5-1,0 UI anti-Xa/ml; se valora determinando la actividad anti-Xa a las 4 horas de ser administrada. ---> Recordar : Todas las heparinas pueden provocar plaquetopenia. Por tanto, se debe controlar la aparición de este efecto mediante la realización de recuentos plaquetarios periódicos. El tratamiento debe suspenderse ante recuentos inferiores a 100.000/mm3. Reacciones adversas de las HBPM: • Hemorragias y trombocitopenia. • Alteraciones alérgicas: prurito, urticaria, asma, rinitis, fiebre, reacción anafilactoide. • Reacciones en el lugar de aplicación: eritema, equimosis, hematoma, necrosis cutánea o subcutánea.• Osteoporosis y fragilidad ósea con dosis altas y prolongadas. A consecuencia de las diversas ventajas clínicas, las HBPM han ido reemplazando gradualmente a la heparina no fraccionada para la mayoría de las indicaciones. Hoy en día las HBPM que se utilizan a escala internacional son: enoxaparina, dalteparina, nadroparina, tinzaparina, certoparina, reviparina, ardeparina, parnaparina y bemiparina Tabla 2. Características de las diferentes HBPM. Para conocer las dosis y pautas de estos fármacos ver las dosis y pautas de las heparinas de bajo peso molecular Para conocer las indicaciones de estos fármacos ver las INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS ANTICOAGULANTES Para conocer las contraindicaciones de estos fármacos ver las CONTRAINDICACIONES DE LOS ANTICOAGULANTES Para conocer las interacciones de estos fármacos ver las INTERACCIONES DE LOS ANTICOAGULANTES Es importante reseñar que a la hora de realizar una técnica intervencionista para el tratamiento del dolor o un procedimiento quirúrgico debe de hacerse una valoración de retirada de los anticoagulantes ante un procedimiento quirúrgico y/o intervencionismo
Fondaparinux es un fármaco anticoagulante químicamente relacionado con las heparinas de bajo peso molecular. cuya acción se debe a la inhibición del factor Xa. Como características a reseñar : Es un inhibidor indirecto del factor Xa. Se administra por vía subcutánea Se absorbe de forma rápida y completa (biodisponibilidad del 100%) Después de una inyección subcutánea de 2,5 mg, la concentración plasmática máxima se obtiene a las 2 horas. No existe evidencia del metabolismo de fondaparinux. La semivida de eliminación es de 17 horas en voluntarios jóvenes sanos y unas 21 horas en voluntarios ancianos sanos, 29 horas en pacientes con insuficiencia renal moderada y de 72 horas en pacientes con insuficiencia renal grave. Se excreta del 64 al 77 % por vía renal en forma de compuesto inalterado No se asocia a trombopenia inducida por heparina Se usa : 1) en profilaxis : a dosis de 2,5 mg / 24 h ; 2) 1) en tto : a dosis de 7,5 mg / 24 h No hay antídoto Factor VII recombinante