FUTURO DE LOS OPIOIDES

En el  futuro de los opioides hemos de conocer las investigaciones en el diseño de opioides con una selectividad molecular mejorada dirigidos a receptores específicos para maximizar la eficacia analgésica y minimizar efectos secundarios. En este  sentido  existen diversas estrategias para separar las acciones analgésicas mediadas por el receptor opioide de los efectos adversos. Estas incluyen: 1) el desarrollo de opioides que tengan una selectividad funcional en  base al agonismo sesgado de la proteína G, 2) el desarrollo de opioides que afectan a múltiples receptores, moduladores alostéricos, heterómeros y variantes de empalme del receptor μ;  3) el desarrollo de opioides que actúen sobre receptores opioides herodímeros ;4) el desarrollo de opiodes  que  activen  receptores alostéricos opioides ; 5)obtención  de  agonistas opiodes con antagonistas incorporados para mitigar efectos indeseables  1. Se busca el diseño de opioides con afinidades moleculares específicas buscando maximizar la eficacia analgésica mientras se minimizan los efectos secundarios.   1)  Desarrollo de opioides que tengan una selectividad funcional en  base al agonismo sesgado de la proteína G El agonismo sesgado  es un fenómeno en el que un agonista (una sustancia que activa un receptor biológico para inducir una respuesta) tiene efectos selectivos en las vías de señalización celular asociadas con ese receptor.  . Ser capaces de controlar el agonismo sesgado tiene el potencial de mejorar los tratamientos como la  analgesia inducida por los opioides  El término "agonismo sesgado" se refiere a una situación en la que un fármaco agonista (que activa un receptor celular) tiene la capacidad de activar ciertas vías de señalización celular sobre otras, a pesar de que comparte el mismo receptor con otro agonista. En otras palabras, aunque dos agonistas pueden unirse al mismo receptor, pueden activar diferentes respuestas biológicas debido a su capacidad para modular selectivamente ciertas vías de señalización. Diseñar fármacos sobre GPCRs que activen exclusivamente la ruta de señalización con efectos beneficiosos eliminaría una fuente importante de efectos secundarios y potencialmente abriría puertas al desarrollo de fármacos opioides más seguros   Esquema del agonismo sesgado en GPCRs.     En el  caso  específico de los opioides    , como  agonista  de los  receptores acoplados  a proteínas  G, hay  agonistas que pueden activar la vía mediada por proteínas G, mientras que otros pueden involucrar a β-arrestina-2 - la beta-arrestina-2 tiene un rol desensibilizador/internalizador GPCRs (G protein-coupled receptors).-  .Es  destacable  el papel de β-arrestina-2 en estudios que utilizan ratones knockout para β-arrestina-2. Se observa que la morfina induce una analgesia más eficaz y prolongada en ratones knockout en comparación con ratones con esta  vía . Por ello, en base a estos resultados se ha seguido una línea para desarrollar opioides que tengan una selectividad funcional, de forma que puedan actuar sobre el receptor opioide sin permitir la recaptación de beta-arrestina-2.  Evidencias del papel de la beta-arrestina-2 :   En 1999 se descubrió que en ratones beta-arrestina-2 knockout aumentaba la eficacia de morfina. En 2005, Raehal y cols. 2 demostraron que el estreñimiento o la depresión respiratoria por morfina se bloqueaban en ratones beta-arrestina-2 KO. En 2011 se encontró que los procesos de tolerancia y dependencia se bloqueaban en estos mismos tipos de animales, aunque dosis altas de morfina podían producir efectos adversos equivalentes y la oxicodona, metadona o fentanilo seguían produciendo efectos adversos en ratones sin beta-arrestina-2. Fármacos  que pueden actuar sobre el receptor opioide sin permitir la recaptación de beta-arrestina-2 El  PZM21: muestra  una reducción de efectos adversos opioides, aunque fue activo en algunos ensayos de dolor, pero no en otros. El TRV130/Oliceridine (Trevana).  en estudios clínicos, ha demostrado un alivio rápido del dolor y reducción del potencial de depresión respiratoria, y ha sido aprobado recientemente por la FDA, lo que validaría esta línea de investigación , 3  La oliceridina ha sido recientemente aprobada para el tratamiento de dolor moderado-intenso de forma intrahospitalaria. : Es un Ligando del receptor Mu con activación de agonista total sobre la proteína G del receptor mientras que tiene marcada actividad sobre la beta-arrestina.  El laboratorio Trevena llevó a cabo 5 estudios clínicos con 2091 pacientes antes de alcanzar la aprobación. A niivel clínico muestra reducción de dolor dosis-dependiente.. Su potencia: es aproximadamente 5 veces más potente que la morfina..  La ventana terapéutica es mayor que la de la morfina  Produce una analgesia efectiva rápida en 3-4 minutos. Tiene un perfil de seguridad mejorado con respecto a la morfina con una  menor incidencia de depresión respiratoria, menor ratios de náuseas y vómitos postcirugía. El producto fue aprobado por la FDA en agosto del año 2020 para el tratamiento de dolor moderado-intenso agudo en adultos.. Su aprobación se limita a un uso a corto plazo vía i.v. en hospitales y centros con monitorización. Puede utilizarse en PCA En la actualidad   se  acepta la  existencia de  agonismo  sesgado  en los tres tipos de receptores opioides, , con mención específica de los receptores δ y la posibilidad de implicaciones conductuales debido a distintas conformaciones y reclutamientos de arrestina dependientes del agonista. Tabla I. Ligandos agonistas mu sesgados  ( modificado de 4 )  2)Obtención de opioides multifuncionales Una de las estrategias ha sido la de intentar desarrollar opioides que actúen sobre varios receptores (opioides o no opioides) simultáneamente,  con el objetivo de reducir los efectos indeseados Tabla  1. Resumen de las moléculas  que  se están investigando para mejorar la terapia opioide y  actividad sobre los receptores opioides  ( modificado de 5 )    Justificación :  Sabemos que en el sistema opioide endógeno hay 4 tipos de receptores identificados hasta el momento: Mu, Kappa, Delta y NOP (nociceptin opioid peptide receptor). Todos ellos están asociados a la modulación del dolor y, por lo tanto, parece lógico pensar que las moléculas que tengan perfiles agonista-antagonista con respecto a los receptores opiodes pueden tener un perfil de equilibrio  entre analgesia y seguridad mejor que los actualmente existentes Por otra parte , se ha observado, que la activación crónica del receptor Mu estimula un sistema de retroalimentación negativo que intenta compensar esta estimulación y que se asocia con los efectos adversos. Varios de estos sistemas de retroalimentación han sido ya identificados y se observa que actuar sobre ellos puede aliviar los efectos adversos 6   La interacción sobre múltiples sistemas de señalización pueden ofrecer un enfoque más completo para el control del dolor reduciendo así la dependencia de una única vía de acción. Posibilidades   : Los nuevos perfiles mixtos más prometedores que se están estudiando son ( 1)  Agonista Mu y Kappa. El papel de los receptores Kappa en analgesia espinal es similar a la activación de Mu, ya que la distribución de ambos es similar y la activación Kappa inhibe la transmisión de señales nociceptivas a través del cuerno dorsal (17). Sin embargo, el papel de los receptores Kappa en los circuitos descendentes inhibidores del dolor no está totalmente clara, así como tampoco es completamente conocida la distribución de ambos receptores en los circuitos descendentes 7, ya que algunos estudios muestran un solapamiento mientras que otros muestran efectos analgésicos opuestos. Mientras los agonistas Kappa producen una analgesia menos potente, su combinación con un agonista Mu (como fentanilo  ) mostró una analgesia sinérgica en modelos animales al mismo tiempo que prevenía la tolerancia, la hiperalgesia y la depresión respiratoria8, 9, 10 , 11 Sin embargo, parece que los estudios en humanos no confirman el papel de naulfurafina, ya que mostró un aumento dosisdependiente de disforia. Este fármaco está actualmente en investigación para el tratamiento del prurito 12, y está aprobado para el tratamiento del prurito resistente en pacientes en hemodiálisis en Japón 2)  Agonista Mu y NOP. (  3)  Agonista dual Mu y Delta. Se sabe que la activación de Delta parece tener un papel analgésico relevante en algunos tipos de dolor, pero no en otros (según modelos animales se observa que produce alivio relevante en dolor neuropático, pero no en otros modelos de dolor,como el “tail flick” o movimiento de cola). Varga y cols. 13 mantienen la hipótesis de que los beneficios que se producen con el agonismo parcial de Mu y Delta se producen por mecanismos diferentes: la actividad de delta no contribuiría al alivio del dolor agudo, mientras que contribuye a los tipos de dolor asociados con procesos inflamatorios, como el dolor neuropático. Los beneficios en tolerancia y dependencia están mediados por el efecto antinflamatorio de la activación de Delta Adicionalmente Li y cols., en 2016 14, observaron que la neuroinflamación tiene un papel muy relevante en los efectos, como la tolerancia y dependencia. Sin embargo, todavía se tiene que seguir investigando para resolver la paradoja de que agonistas Mu/Delta y agonistas-antagonistas Mu/Delta tengan ambos efectos analgésicos 15 4)  Agonista Mu antagonista Delta. 5)  Agonista Mu y Delta.     3)Desarrollo de opioides  que actúen sobre receptores opioides herodímeros  Está demostrado que los receptores no funcionan como unidades aisladas, sino que interaccionan con niveles superiores de la organización celular, como por ejemplo la homodimerización y  la heterodimerización. Un receptor puede, por tanto, estar funcionado de forma independiente, como homodímero o como heterodímero 16 La heteromerización de los receptores opioides  se refiere a la formación de complejos o uniones entre diferentes tipos de receptores opioides. Estos receptores son proteínas en la superficie de las células que responden a los opioides. La heteromerización implica la interacción y unión de al menos dos tipos diferentes de receptores opioides para formar un complejo funcional.  Estos complejos heteroméricos pueden tener propiedades farmacológicas distintas a las de los receptores individuales y pueden afectar la señalización celular de manera única.  La formación de heterómeros de receptores opioides influye en la respuesta del organismo a los opioides y podría tener implicaciones en el desarrollo de medicamentos para el manejo del dolor y otras condiciones relacionadas. Este  fenómeno ha sido extensamente investigado 17 ,18 con el  receptores  μ opioide (MOR)  .  Así  se ha descrito  la capacidad de MOR de cristalizar como homodímero 19, por lo que podría  formar complejos MOR/MOR estables in vivo. Entre las familias de receptores opioides se ha  demostrado la existencia de heterodímeros MOR/DOR 20, 21 y MOR/KOR 22. También se ha comprobado la heteromerización de MOR con el receptor canabinoide CB1 23, el receptor α2 adrenérgico 24), el receptor de serotonina 5HT1A 25, el receptor de somatostatina 2A y el receptor de la sustancia P 26, 27. Por último, se ha confirmado la existencia de heterómeros de MOR y el receptor dopaminérgico D 1 in vitro  28y se ha postulado la heteromerización de MOR y el receptor dopaminérgico D 429 , 3031 De  los receptores  heterodímeros que más   interés   tienen  que  actúen  como diana los  opiodes son :  1)   El receptor heterodímero MDORH Es un heterodímero de receptor Mu y Delta. Aunque existe evidencia de su presencia y función in vivo, los datos son todavía insuficientes para tener una visión completa de su papel. Se sabe, sin embargo, que tiene una expresión amplia en el cerebro y que esta aumenta en respuesta a un uso crónico de morfina. Otros estudios han demostrado que la estabilización de la expresión de este receptor resulta en una reducción de la potencia anti-nociceptiva de los opioides 32 La información disponible sugiere que MDORH actúa como un bucle de retroalimentación negativa anti-opioide, estimulado por el uso crónico de opioides, y que actuaría por tanto amortiguando el sistema opioide. También hay evidencia de rol de la activación de MDORH como antidepresivo y antiansiolítico 33. En cualquier caso, todos estos hallazgos han de ser confirmados en estudios clínicos El receptor MDORH actúa como anti-opioid negative feedback loop, lo que resulta en una potenciación de los efectos antinociceptivos y una reducción de los efectos adversos, como tolerancia o síndrome de abstinencia. Viendo el interés que pueden tener estos nuevos tipos de receptores MDORH, se han empezado a identificar moléculas que puedan actuar sobre ellos. De entre ellas  reseñar  :   CYM51010 (molécula pequeña):  es un agonista selectivo de MDORH que parece tener anti-nocicepción con menor toleran- cia 34. Sin embargo, esta molécula tiene afinidad también por receptores Mu y Delta, lo que puede resultar que su efecto se deba a una doble acción de la actividad en los heterodímeros y los monómeros. MP135 :  tiene una actividad relativamente alta sobre los heterodímeros Mu-Delta con respecto a su acción so- bre homodíremos Mu y Delta. Tiene además una baja actividad sobre beta-arrestina-2. Tiene, por tanto, mayor selectividadpor receptores MDORH, lo que produce anti-nocicepción, pero los resultados disponibles han mostrado también unos efectos adversos similares a los opioides clásicos 35 2) El  receptor  KDORH (Kappa + Delta) Su activación   a nivel peiférico  puede producir anti-noci- cepción sin los efectos típicos centrales de Mu o Kappa. 3) Otros heterodímeros descritos hasta el momento son : opioid Mu + vasopresina 1b, opioide Mu + Kappa, opioide Mu + GPCR.   4) Obtención  de  fármacos  que  activen receptores alostéricos opioides Moduladores alostéricos son aquellos fármacos  que se unen al sitio alostérico del receptor y pueden modular positiva o negativamente el efecto del ligando, pero no ejercen ninguna actividad por sí  mismos. A  diferencia  de   otros  ligandos de receptores que se dirigen al sitio de unión ortostérica ( el lugar correcto), los ligandos alostéricos se unirían a  sitios distintos, lo que podría tener ventajas en términos de control de la activación. De los moduladores alostéricos se han descrito 3 tipos 36: 1) PAMs (Positive allosteric modulators): Pueden aumentar la afinidad, potencia y eficacia de sustancias exógenas o de los péptidos opioides endógenos.En este sentido, estos moduladores alostéricos tienen poca o ninguna actividad funcional detectable cuando se unen al receptor en ausencia de agonista ortostérico, pero pueden potenciar la actividad del agonista ortostérico unido, resultando en un aumento en la potencia aparente y/o eficacia del agonista ortostérico  Ejm  : moduladores alostéricos positivos para receptores mu (mu-PAM)37 , 38, 39, 40 que se unen a un sitio (alostérico) en el receptor mu-opioide separado del sitio ortostérico donde se une a un agonista endógeno. – BMS986121. – BMS986122. Ambos aumentan la señal de la proteína G y de la beta-arrestina-2 en los receptores Mu. El segundo compuesto parece aumentar la potencia (pero no la eficacia) de los agonistas Mu, y solo aumentar la eficacia de los agonistas parciales Mu como la morfina (31).   2) NAMs (Negative allosteric modulators): podrían inhibir la unión ortostérica y/o reducir la función.3)  SAMs (Silent allosteric modulators): no afectan la unión o la actividad, pero pueden bloquear la actividad negativa o positiva de moduladores alostéricos.   5) Agonistas opiodes con antagonistas incorporados para mitigar efectos indeseables  Una línea de  trabajo es  el desarrollo opioides con antagonistas incorporados para mitigar los efectos secundarios, como la tolerancia y la dependencia, permitiendo un uso más prolongado y seguro.

En el  futuro de los opioides hemos  de considerar la mejora de  la  posología  y vías  de  administración de los opioides  en  base a la  comprensión de  la farmacocinética de los opioides  y  la  aplicación de estrategias adecuadas de administración, como el control de dosis y la administración programada Este  apartado proporciona información  sobre nuevas posibilidades en la posología y administración de los  opioides para mejorar la eficacia de los opioides como pueden  ser :  1.- Mejoras en la estrategia de administración Ejm   : el uso de la  analgesia controlada por el paciente ( PCA ) la posibilidad  de  administracion de  diferentes opiodes  al fentanilo y la buprenorfina para su  administración por vía  transdérmica 1 2.-Desarrollo de sistemas de liberación alternativos  a las  bombas  de infusión   Para  proveer una analgesia duradera   en el tiempo  es necesaria la  colocación de catéteres   ( iv , perimedular  ,  en  nervio periférico  )  ya que  los  opioides   tienen  una  vida  media  de  acción perecedera.  No  obstante,  se  puede  obviar la  necesidad  de  colocar  catéteres-  tienen   sus  complicaciones  -    mediante  el   desarrollo  de  sistemas   de   liberación alternativos  como  la   encapsulación   microsomal o el desarrollo  de polímeros  (  ver   Nanotecnología y entrega controlada de los opioides 3.-Uso de vías periféricas y de opioides con acción periférica para  efecto  clínico   sólo a nivel periférico  Actualmente  se  sabe  que  hay una respuesta aumentada de los nociceptores (sensibilización periférica) o un incremento de la excitabilidad de las neuronas de la médula espinal ( sensibilización central ) o de la zona  cortical (sensibilización cortical)   tras la estimulación nociceptiva continua o repetitiva de estímulos nociceptivos.  Es por ello  que  el manejo adecuado del dolor requiere métodos  específicos destinados a inhibir los cambios que ocurren a nivel del sistema nervioso central o periférico , lo que conlleva  a un  mejor aprovechamiento de la vías  de administracion  En  relación a ello, los mecanismos periféricos de la analgesia opioide han ganado reconocimiento en el ámbito clínico.al constatarse la presencia  de receptores opioides en la periferia   (nociceptores) con el fin  de  modular  el dolor tras su síntesis  en los nociceptores y  transporte a las terminales periféricas  que inervan los tejidos (piel, articulaciones o vísceras)2. Actuar sobre receptores periféricos  opioides es una  estrategia terapéutica  atractiva al  proporcionar  múltiples ventajas  como  son :  1) La  seguridad  tras su administración  :  se minimizarían  efectos indeseables como la  sedación y la  depresion  respiratorioa 2 La inhibicion del  dolor en el lugar de origen. Dado que muchos de los síndromes asociados a dolor se asocian  a la inflamación (dolor postoperatorio, artritis, traumatismos, quemaduras), la interacción sobre los receptores periféricos  facilitaría  tratar el dolor a nivel local y  evitar  fenómenos  de sensibilización  3. 3) Menor  tolerancia debido  a que el desarrollo de tolerancia  a los opioides  se  debe  a mecanismos  centrales 4 A nivel experimental se ha observado que las acciones de los opioides en la periferia del cuerpo no son muy evidentes en tejidos normales, pero se manifiestan tempranamente después de inducir inflamación 5, 6, 7. Aunque la inflamación aumenta la expresión de los receptores opioides y su transporte a las terminales nerviosas periféricas8, este proceso lleva varios días. Sin embargo, lo interesante es que los efectos analgésicos iniciales se presentan antes de que ocurran estos cambios, en un lapso de minutos a horas. Este efecto temprano se debe a que la inflamación interrumpe la barrera perineural, que normalmente actúa como una barrera limitante para el acceso de los medicamentos al nervio9. Por lo tanto, después de esta interrupción, los opioides pueden llegar a la terminal nerviosa y a los receptores que normalmente están presentes en esta área.10, 11Adicionalmente, se señala que el pH reducido en los sitios inflamatorios puede también potenciar la unión de los receptores opioides a las proteínas G, lo cual es relevante en los mecanismos moleculares que contribuyen a la analgesia12. . En la práctica clínica  existen varias pruebas que confirman el rol  de los opioides periféricos  para  aliviar  el  dolor clínico. Así, la aplicación local de morfina, por ejemplo en articulaciones como la rodilla, puede ser analgésica a dosis muy inferiores a las sistémicas necesarias para serlo12. Los agonistas opioides de estructura cuaternaria, que pasan con mucha dificultad la barrera hematoencefálica, son también analgésicos. Finalmente, los efectos analgésicos por aplicación periférica también son bloqueados por la naltrexona aplicada localmente13,  No obstante,  la evidencia clínica de la participación de los receptores opioides periféricos ha sido motivo de polémica después de la publicación de un metaanálisis que sugería que existía una evidencia insuficiente para concluir sobre la participación periférica en el efecto final de los analgésicos opioides18 Un estudio más extenso concluyó en el sentido inverso destacando el beneficio derivado de los efectos periféricos14 . Además, un ensayo clínico aleatorizado y a doble ciego ha mostrado que la inyección intrarticular de morfina aliviaba el dolor artrósico de la rodilla durante un tiempo prolongado15 Estos datos sugieren que el desarrollo de opioides con acciones exclusivamente periféricas puede ser una importante estrategia terapéutica, ya que permitiría mantener gran parte de sus efectos analgésicos sobre el componente sensorial del dolor en ausencia de los temidos efectos centrales. Para  actuar  específicamente  sobre los  receptores opiodes periféricos  : 1) Se están desarrollando aproximaciones basadas en el uso de nanopartículas para dirigir el medicamento opioide u analgésico al lugar de la lesión, tal como se hace ya con los fármacos oncológicos.  (  ver   Nanotecnología y entrega controlada de los opioides Se trataría de liposomas conjugados con un anticuerpo, que llevaran por ejemplo un agonista Mu a la zona donde se ha producido el daño y la inflamación sin llegar a actuar a nivel central. Ejm  tratamientos  en investigación  :  1.-PG-morfina (poli glicerol): actuando a nivel periférico en los tejidos inflamados 16 2.-Anti-ICAM-1: liposomas conjugados con loperamida (agonista mu) en tejidos periféricos inflamados 17.   Esta estrategia es sobre todo útil para el tratamiento del dolor agudo, pero es evidente que no será adecuada para el tratamiento del dolor crónico cuando se ha producido un proceso de sensibilización central 2) Se están  sintetizando  opioides que  no  atraviesen  la  barrera hematoencefálica 18 1.-  Agonistas kappa  periféricos   1.- Asimadoline Es un agonista κ opioide periféricamente activo que inicialmente produce analgesia. Parece tener utilidad en el tratamiento de dolor visceral y está en desarrollo para el dolor moderado-intenso por síndrome de intestino irritable 19 2.- Otros 20, CR845: agonista Kappa periférico. Está en desarrollo para el dolor por osteoartritis 21. En la práctica clínica, los ensayos clínicos iniciales con agonistas periféricos de receptores opioides κ dieron resultados decepcionantes.22 De hecho, la administración sistémica de asimadoline a pacientes después de una cirugía de rodilla tuvo un efecto hiperálgesico, posiblemente porque el medicamento tiene un efecto antinociceptivo agonista κ seguido de un efecto hiperalgésico y proinflamatorio no opioide en animales experimentales.23 Sin embargo, un estudio clínico  más reciente que utilizó un agonista κ opioide periféricamente selectivo administrado a pacientes con pancreatitis crónica y dolor demostró un efecto analgésico significativo, respaldando la hipótesis de que las aferencias viscerales humanas expresan receptores opioides kappa y que los agonistas de receptores opioides kappa periféricamente restringidos producen analgesia en pacientes con dolor visceral crónico.24 2.- Morfina-6-glucurónido Se ha demostrado que sus dosis son  equianalgésicas  a la morfina en el alivio del dolor pero con muchos menos efectos secundarios25, 26  

En el  futuro de los opioides  se  ha  de  considerar  el uso de  la  nanotecnología con  el fin de:  1)   optimizar  la entrega controlada de opioides, permitiendo una liberación gradual que podría reducir la frecuencia de administración y mitigar efectos adversos -  se  busca  mantener niveles terapéuticos constantes, reduciendo la necesidad de dosis frecuentes y minimizando los picos de concentración que pueden llevar a efectos adversos.-   ;  2)  dirigir el medicamento opioide u analgésico al lugar de la lesión, tal como se hace ya con los fármacos oncológicos  

En el  futuro de los opioides hemos  de considerar  que  existe una   respuesta individual a los opioides  debido a que existen muchos factores que determinan su  respuestas en los individuos. Algunos de estos incluyen variaciones en el metabolismo, los receptores y las proteínas transportadoras de un individuo .   En este sentido  un mejor entendimiento de las influencias genómicas  en el efecto  de los opioides  es una   línea de trabajo  que  permite  obtener una analgesia  más personalizada aque conlleve  menos  efectos indeseables   y mejorar la satisfacción del pacient  Es por ello  que   el  estudio  de  marcadores genéticos y biomarcadores es fundamental   en la personalización  del tratamiento opioide   La farmacogenética juega un papel crucial en el abordaje neurobiológico alternativo, permitiendo la identificación de variantes genéticas que afectan la respuesta individual a los opioides. La medicina personalizada podría, por lo tanto, ayudar a adaptar los tratamientos según la predisposición genética de cada paciente.

Dentro del   futuro de los opioides , el abordaje neurobiológico alternativo en el desarrollo de analgésicos opioides busca explorar vías y mecanismos neurobiológicos distintos a los tradicionalmente dirigidos por los opioides clásicos. Este enfoque surge como respuesta a la necesidad de mejorar la eficacia terapéutica de estos fármacos, al tiempo de minimizar los efectos secundarios, la tolerancia y el riesgo de adicción. A continuación, se detallan algunos aspectos clave de este abordaje:   1.-Estrategias  para la potenciación del Sistemas Opiode  Endógeno para el alivio  del dolor  del Dolor: Investigaciones recientes han puesto de relieve la importancia de los sistemas endógenos del dolor como el sistema opioide endógeno. . En este sentido  se han desarrollado compuestos que modulan la liberación o la respuesta a endorfinas y encefalinas, buscando potenciar los mecanismos naturales de inhibición del dolor. De entre las estrategias reseñar     1) Los inhibidores de encefalinasa. Los opioides endógenos se degradan de forma rápida por  vía enzimática. Los dos enzimas más conocidos hasta el momento son la aminopeptidasa N y la endopeptidasa neutral o encefalinasa. Ambas enzimas son funcionales en el sistema nervioso central (SNC), nervios periféricos y células del sistema inmune, por lo que el bloqueo de estas enzimas reduciría la degradación de los opioides endógenos prolongando su actividad analgésica (34).   2)  Análogos de endomorfina 1 y 2, opioides endógenos con alta selectividad por receptores mu. El compuesto ZH853 sería un ejemplo de esta estrategia (34). 2.-Modulación de Canales Iónicos: La modulación de canales iónicos, como los canales de sodio o potasio, es una estrategia que busca interferir con la transmisión del dolor a nivel periférico y central, sin depender exclusivamente de los receptores opioides. 3.-Imunoterapia Analgésica: La interacción entre el sistema nervioso y el sistema inmunológico en la regulación del dolor ha llevado al desarrollo de terapias neuroinmunomoduladoras. Estas intervenciones buscan influir en la respuesta inflamatoria y neuroinflamatoria asociada al dolor, abordando así sus fundamentos biológicos. y reducir el dolor. Esta área de investigación busca identificar antígenos o células específicas relacionadas con el dolor y desarrollar tratamientos que modulen la respuesta inmunológica de manera selectiva. 4.-Terapia Génica: La terapia génica (o transferencia génica) se basa en la introducción de ADN o ARN que codifica una proteína de interés, y ofrece la posibilidad de expresión a largo plazo de la proteína en el tejido nativo .Diferentes vectores son empleados para la entrega in vivo de los genes, incluyendo plásmidos, adenovirus no replicantes, virus adenoasociados y virus del herpes simple (HSV).En  el caso d e los opioides  es  interesante la  codificación de proteínas como los péptidos opioides endógenos - ejm  encefalina y β-endorfina.-   La terapia génica  busca alterar la expresión génica para regular la síntesis y/o degradación de los  de neurotransmisores o la sensibilidad de los receptores del dolor.como uevas posibilidades terapéuticas. Como ejemplo  mencionar  el uso de vectores virales, especialmente el virus del herpes simple (HSV), para llevar genes que codifican precursores de péptidos analgésicos, como la proenkefalina (PENK) y la proopiomelanocortina (POMC). Estos precursores son procesados en el organismo para producir péptidos opioides, como la encefalina y la β-endorfina, que tienen propiedades analgésicas.. En los estudios preclínicos  se han aplicado  estos vectores de terapia génica directamente en diferentes áreas como músculos, médula espinal, articulaciones o piel/tejido subcutáneo. La expresión mejorada de los péptidos opioides en estas áreas condujo a una atenuación de la hipersensibilidad mecánica y térmica en modelos de dolor inflamatorio, neuropático o canceroso. Se ha emplezado  a utilizar a nivel clínico  pero   es necesario  realizar  investigaciones más extensas y ensayos clínicos. Es importante destacar que esta estrategia de terapia génica se centra en el tratamiento del dolor a nivel periférico y de la médula espinal, lo que teóricamente reduce los efectos secundarios opioides mediados en el cerebro. Sin embargo, estos vectores virales, a pesar de su eficacia de transfección superior, pueden tener riesgos potenciales, como toxicidad e inflamación.  Esta terapia se perfila como una herramienta prometedora para varios  tipos de dolor, incluyendo dolor neuropático, inflamatorio y asociado con el cáncer.  Además  de   utilizar  como  diana molecular los péptidos opiodes   se  está   investigando  su  utilización  sobre  genes implicados en la modulación de la respuesta al dolor y la sensibilización neuronal.   5.- Regulación  genética  de los receptores opiodes  Una posible estrategia para mejorar la seguridad y eficacia de los analgésicos opioides podría ser modular la acción delos receptores opioides  mediante su regulación genética  Para  poder   aplicarla  es útil conocer el  fenómeno molecular   denominado    "  emplame  alternativo  "   por  el  cual   se produce una  regulación genética  durante la expresión génica cuando se incluyen o excluyen exones específicos (secuencias de transcripción) de un gen en el ARNm final, lo que puede dar lugar a la generación de múltiples isoformas proteicas1​ El "alternative splicing" (empalme alternativo) es un fenómeno molecular que ocurre durante el procesamiento del ARN precursor (ARNm) en el núcleo de las células eucariotas. El ARN precursor contiene exones (regiones codificantes) e intrones (regiones no codificantes). Durante el empalme alternativo, diferentes combinaciones de exones e intrones pueden ser seleccionadas, dando lugar a múltiples variantes de ARNm a partir de un único gen. Es un fenómeno molecular en el cual los exones (regiones codificantes) de un gen pueden ser unidos de diferentes maneras durante la síntesis del ARN mensajero (ARNm).  Este proceso permite que un solo gen pueda codificar para diversas proteínas, aumentando la diversidad funcional del proteoma. Las variaciones en la composición de los exones en el ARNm final afectan la estructura y la función de la proteína resultante. El empalme alternativo desempeña un papel crucial en la regulación de la expresión génica y en la generación de diversidad proteica en organismos superiores. En lugar de seguir una secuencia lineal predefinida de exones, el empalme alternativo brinda flexibilidad al proceso de transcripción al permitir la inclusión o exclusión de ciertos exones. Esto da lugar a la producción de proteínas con funciones distintas a partir de un mismo gen. El empalme alternativo desempeña un papel crucial en la diversidad funcional de los organismos y puede estar involucrado en procesos biológicos complejos y en la regulación de la expresión génica. Específicamente en el receptor μ este proceso  da lugar a la generación de diversas variantes proteicas ñ es decir ,  a múltiples variantes  de  receprores  μ - . Estas variantes incluyen las clásicas de longitud completa con dominio de siete transmembranas (7TM), así como variantes con dominios 1TM y 6TM, dependiendo del empalme específico del exón.  Se han investigado sus efectos a nivel molecular y funcional. Los  estudios revelan que las variantes de dominio 1TM se postulan como chaperonas moleculares que facilitan la expresión del receptor μ de dominio 7TM, mejorando la analgesia inducida por morfina. Por otro lado, las variantes de dominio 6TM tienen una farmacología distinta, evidenciada por el uso de IBNtxA, y muestran efectos analgésicos en modelos animales de dolor inflamatorio y neuropático, con perfiles de efectos secundarios diferentes a los de la morfina.  Se  sugiere que las variantes de dominio 1TM podrían funcionar como chaperonas moleculares, facilitando la expresión de los receptores μ de dominio 7TM y mejorando la analgesia inducida por la morfina. Por otro lado, las variantes de dominio 6TM muestran una farmacología diferente, con efectos analgésicos específicos mediados por el compuesto IBNtxA.