En el  futuro de los opioides hemos  de considerar la mejora de  la  posología  y vías  de  administración de los opioides  en  base a la  comprensión de  la farmacocinética de los opioides  y  la  aplicación de estrategias adecuadas de administración, como el control de dosis y la administración programada

Este  apartado proporciona información  sobre nuevas posibilidades en la posología y administración de los  opioides para mejorar la eficacia de los opioides como pueden  ser : 

1.- Mejoras en la estrategia de administración

Ejm   :

2.-Desarrollo de sistemas de liberación alternativos  a las  bombas  de infusión  

  • Para  proveer una analgesia duradera   en el tiempo  es necesaria la  colocación de catéteres   ( iv , perimedular  ,  en  nervio periférico  )  ya que  los  opioides   tienen  una  vida  media  de  acción perecedera.  No  obstante,  se  puede  obviar la  necesidad  de  colocar  catéteres-  tienen   sus  complicaciones  -    mediante  el   desarrollo  de  sistemas   de   liberación alternativos  como  la   encapsulación   microsomal o el desarrollo  de polímeros  (  ver   Nanotecnología y entrega controlada de los opioides

3.-Uso de vías periféricas y de opioides con acción periférica para  efecto  clínico   sólo a nivel periférico 

  • Actualmente  se  sabe  que  hay una respuesta aumentada de los nociceptores (sensibilización periférica) o un incremento de la excitabilidad de las neuronas de la médula espinal ( sensibilización central ) o de la zona  cortical (sensibilización cortical)   tras la estimulación nociceptiva continua o repetitiva de estímulos nociceptivos.  Es por ello  que  el manejo adecuado del dolor requiere métodos  específicos destinados a inhibir los cambios que ocurren a nivel del sistema nervioso central o periférico , lo que conlleva  a un  mejor aprovechamiento de la vías  de administracion 
  • En  relación a ello, los mecanismos periféricos de la analgesia opioide han ganado reconocimiento en el ámbito clínico.al constatarse la presencia  de receptores opioides en la periferia   (nociceptores) con el fin  de  modular  el dolor tras su síntesis  en los nociceptores y  transporte a las terminales periféricas  que inervan los tejidos (piel, articulaciones o vísceras)2.
  • Actuar sobre receptores periféricos  opioides es una  estrategia terapéutica  atractiva al  proporcionar  múltiples ventajas  como  son : 

1) La  seguridad  tras su administración  :  se minimizarían  efectos indeseables como la  sedación y la  depresion  respiratorioa

2 La inhibicion del  dolor en el lugar de origen. Dado que muchos de los síndromes asociados a dolor se asocian  a la inflamación (dolor postoperatorio, artritis, traumatismos, quemaduras), la interacción sobre los receptores periféricos  facilitaría  tratar el dolor a nivel local y  evitar  fenómenos  de sensibilización  3.

3) Menor  tolerancia debido  a que el desarrollo de tolerancia  a los opioides  se  debe  a mecanismos  centrales 4

  • A nivel experimental se ha observado que las acciones de los opioides en la periferia del cuerpo no son muy evidentes en tejidos normales, pero se manifiestan tempranamente después de inducir inflamación 5, 6, 7. Aunque la inflamación aumenta la expresión de los receptores opioides y su transporte a las terminales nerviosas periféricas8, este proceso lleva varios días. Sin embargo, lo interesante es que los efectos analgésicos iniciales se presentan antes de que ocurran estos cambios, en un lapso de minutos a horas. Este efecto temprano se debe a que la inflamación interrumpe la barrera perineural, que normalmente actúa como una barrera limitante para el acceso de los medicamentos al nervio9. Por lo tanto, después de esta interrupción, los opioides pueden llegar a la terminal nerviosa y a los receptores que normalmente están presentes en esta área.1011Adicionalmente, se señala que el pH reducido en los sitios inflamatorios puede también potenciar la unión de los receptores opioides a las proteínas G, lo cual es relevante en los mecanismos moleculares que contribuyen a la analgesia12. .

  • En la práctica clínica  existen varias pruebas que confirman el rol  de los opioides periféricos  para  aliviar  el  dolor clínico. Así, la aplicación local de morfina, por ejemplo en articulaciones como la rodilla, puede ser analgésica a dosis muy inferiores a las sistémicas necesarias para serlo12. Los agonistas opioides de estructura cuaternaria, que pasan con mucha dificultad la barrera hematoencefálica, son también analgésicos. Finalmente, los efectos analgésicos por aplicación periférica también son bloqueados por la naltrexona aplicada localmente13,  No obstante,  la evidencia clínica de la participación de los receptores opioides periféricos ha sido motivo de polémica después de la publicación de un metaanálisis que sugería que existía una evidencia insuficiente para concluir sobre la participación periférica en el efecto final de los analgésicos opioides18 Un estudio más extenso concluyó en el sentido inverso destacando el beneficio derivado de los efectos periféricos14 . Además, un ensayo clínico aleatorizado y a doble ciego ha mostrado que la inyección intrarticular de morfina aliviaba el dolor artrósico de la rodilla durante un tiempo prolongado15 Estos datos sugieren que el desarrollo de opioides con acciones exclusivamente periféricas puede ser una importante estrategia terapéutica, ya que permitiría mantener gran parte de sus efectos analgésicos sobre el componente sensorial del dolor en ausencia de los temidos efectos centrales.
  • Para  actuar  específicamente  sobre los  receptores opiodes periféricos  :

1) Se están desarrollando aproximaciones basadas en el uso de nanopartículas para dirigir el medicamento opioide u analgésico al lugar de la lesión, tal como se hace ya con los fármacos oncológicos.  (  ver   Nanotecnología y entrega controlada de los opioides

  • Se trataría de liposomas conjugados con un anticuerpo, que llevaran por ejemplo un agonista Mu a la zona donde se ha producido el daño y la inflamación sin llegar a actuar a nivel central.
  • Ejm  tratamientos  en investigación  : 

1.-PG-morfina (poli glicerol): actuando a nivel periférico en los tejidos inflamados 16

2.-Anti-ICAM-1: liposomas conjugados con loperamida (agonista mu) en tejidos periféricos inflamados 17.
 

  • Esta estrategia es sobre todo útil para el tratamiento del dolor agudo, pero es evidente que no será adecuada para el tratamiento del dolor crónico cuando se ha producido un proceso de sensibilización central

2) Se están  sintetizando  opioides que  no  atraviesen  la  barrera hematoencefálica 18

1.-  Agonistas kappa  periféricos  

1.- Asimadoline

  • Es un agonista κ opioide periféricamente activo que inicialmente produce analgesia. Parece tener utilidad en el tratamiento de dolor visceral y está en desarrollo para el dolor moderado-intenso por síndrome de intestino irritable 19

2.- Otros 20, CR845: agonista Kappa periférico. Está en desarrollo para el dolor por osteoartritis 21.

  • En la práctica clínica, los ensayos clínicos iniciales con agonistas periféricos de receptores opioides κ dieron resultados decepcionantes.22 De hecho, la administración sistémica de asimadoline a pacientes después de una cirugía de rodilla tuvo un efecto hiperálgesico, posiblemente porque el medicamento tiene un efecto antinociceptivo agonista κ seguido de un efecto hiperalgésico y proinflamatorio no opioide en animales experimentales.23 Sin embargo, un estudio clínico  más reciente que utilizó un agonista κ opioide periféricamente selectivo administrado a pacientes con pancreatitis crónica y dolor demostró un efecto analgésico significativo, respaldando la hipótesis de que las aferencias viscerales humanas expresan receptores opioides kappa y que los agonistas de receptores opioides kappa periféricamente restringidos producen analgesia en pacientes con dolor visceral crónico.24

2.- Morfina-6-glucurónido

  • Se ha demostrado que sus dosis son  equianalgésicas  a la morfina en el alivio del dolor pero con muchos menos efectos secundarios2526

 

Bibliografía

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