A la hora de estudiar la respuesta autónoma frente al dolor debemos tener presentes una serie de mecanismos como son la transducción, la transmisión del estímulo nervioso a través de las vías nerviosas, la modulación de señal nociceptiva y la percepción del dolor
Este apartado profundiza sobre aspectos relacionados con la modulación de la señal nociceptiva, es decir, el fenómeno por el cual se puede inhibir o favorecer la transmisión del dolor a través del sistema nervioso. En este sentido, es reseñable que en todos los niveles del sistema nervioso encontraremos receptores capaces de excitar, sensibilizar o inhibir la señal dolorosa. Así, un estímulo nóxico no necesariamente se aprecia como dolor y, al contrario, se asocia a una respuesta mayor de la esperada y, en consecuencia, a una mayor sensación de dolor - sensibilización en el dolor -. La explicación a esta disparidad en la percepción del dolor reside en que las señales nociceptivas que viajan desde la periferia a centros espinales y centros supraespinales están sujetas a una modulación capaz de reducir o amplificar dicha señal antes de ser percibida. Así, ante estímulos nociceptivos muy intensos, prolongados o repetitivos, hay alteraciones en la integración de la información nociceptiva que dan lugar a variaciones en la intensidad y duración de las respuestas nociceptivas. El resultado es la pérdida de la relación entre lesión tisular y dolor .
Figura 1.Transmisión de la señal nociceptiva. La lesión tisular y/o inflamación neurogénica en diferentes niveles del sistema nervioso produce en cada lugar una “ sopa inflamatoria“ que actúa sobre una gran variedad de receptores. La transmisión posterior de la señal nociceptiva depende del balance de los eventos que afectan a la neurona. En estos niveles del sistema nervioso hay receptores capaces de excitar, sensibilizar o inhibir la señal dolorosa. El balance de los resultados de estos eventos es el que determina si un potencial de ación se genera o no en la neurona. Rexcitador: receptor excitador; R sensibilizador: receptor sensibilizador; Rinhibidor: receptor inhibidor .
La lesión tisular y/o inflamación neurogénica en diferentes niveles del sistema nervioso produce en cada lugar una “ sopa inflamatoria “ que actúa sobre una gran variedad de receptores La transmisión posterior de la señal nociceptiva depende del balance de los eventos que afectan a la neurona . Rexcitador: receptor excitador; R sensibilizador: receptor sensibilizador; Rinhibidor: receptor inhibidor
A continuación se describen los mecanismos de modulación inhibitoria a nivel periférico, espinal y supraespinal, que permiten atenuar la información dolorosa y proporcionar respuestas maduras y protectoras de la homeostasis corporal. En caso de querer profundizar sobre los mecanismos que amplifican la intensidad de la transmisión nociceptiva consultar el apartado de RESPUESTA AL DOLOR TRAS ESTIMULACIÓN NOCICEPTIVA CONTINUA O REPETITIVA: SENSIBILIZACIÓN EN EL DOLOR
Figura 2 . Principales vías y mecanismos por los que se transmite y modula el dolor. Las vías ascendentes, por las que se transmiten los componentes sensoriales y afectivos, se muestra a la izquierda. La modulación mediante sistemas moduladores descendentes en los que los centros superiores pueden alterar la función de la médula espinal mediante cambios en los controles descendentes, se muestra a la derecha. Las funciones de los diferentes componentes que constituyen estas vías se resumen en recuadros amarillos. La modulación puede realizarse en todos los niveles del sistema nervioso pues hay receptores capaces de excitar, sensibilizar o inhibir la señal dolorosa. Se enumeran los cambios que ocurren después de un daño tisular o nervioso, y los agentes farmacológicos que modulan el dolor se muestran en sus sitios de acción en recuadros rojos. Las entradas periféricas se indican mediante la flecha violeta horizontal. Los mecanismos periféricos del dolor inflamatorio y neuropático son muy diferentes, y esta diferencia se refleja en sus diferentes tratamientos. (-) α2R = inhibición de la actividad neuronal. (+) 5-HT3R = estímulación de la actividad neuronal. Am = amígdala. A5 y A7 = núcleos del tronco cerebral que contienen neuronas noradrenérgicas. CC = corteza cerebral. CN = núcleo cuneiforme. Hyp = hipotálamo. LC = locus coeruleus. NG = núcleo gracilis. AINEs = fármacos antiinflamatorios no esteroideos. PAG = sustancia gris periacueductal. PB = núcleo parabraquial. Po = núcleos posteriores del tálamo. RVM = médula medial rostro-ventral. IRSN = inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina. TCA = antidepresivos tricíclicos. VPM y VPL = tálamo ventrobasal, componentes medial y lateral
La existencia de estos mecanismos inhibitorios de la señal nociceptiva son la base del tratamiento farmacológico del dolor y de otras posibilidades como la neuroestimulación paara el tratamiento del dolor o la radiofrecuencia para el tratamiento del dolor
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Cuando se estudia la modulación del estímulo nóxico se suele diferenciar entre la modulación del estímulo nóxico en la periferia (en el sistema nervioso periférico) y la modulación en el sistema nervioso central (en el sistema nervioso central ) En el caso de la modulación del estímulo nociceptivo en la periferia cabe reseñar que la destrucción de tejidos, la respuesta inmunitaria y / o las lesiones nerviosas se asocian con frecuencia con una respuesta inflamatoria en la que coexisten mecanismos que inhiben o favorecen la transmisión del dolor a través del sistema nervioso . Figura 1.Transmisión de la señal nociceptiva. La lesión tisular y/o inflamación neurogénica en diferentes niveles del sistema nervioso produce en cada lugar una “ sopa inflamatoria“ que actúa sobre una gran variedad de receptores. La transmisión posterior de la señal nociceptiva depende del balance de los eventos que afectan a la neurona. En estos niveles del sistema nervioso hay receptores capaces de excitar, sensibilizar o inhibir la señal dolorosa. El balance de los resultados de estos eventos es el que determina si un potencial de ación se genera o no en la neurona. Rexcitador: receptor excitador; R sensibilizador: receptor sensibilizador; Rinhibidor: receptor inhibidor . La lesión tisular y/o inflamación neurogénica en diferentes niveles del sistema nervioso produce en cada lugar una “ sopa inflamatoria “ que actúa sobre una gran variedad de receptores La transmisión posterior de la señal nociceptiva depende del balance de los eventos que afectan a la neurona . Rexcitador: receptor excitador; R sensibilizador: receptor sensibilizador; Rinhibidor: receptor inhibidor Este apartado se centra en los mecanismos de modulación inhibitoria. que se producen en el seno de los tejidos lesionados y los ganglio de la raíz dorsal ( GRD) ( en caso de querer conocer los mecanismos de modulación excitatoria ver el apartado denominado Ssensibilización periférica en el dolor ) . De entre ellos destaca el papel ejercido por el sistema opiode endógeno . Así, se ha evidenciado que en procesos inflamatorios periféricos mantenidos - es decir, situaciones en las que se produce una disminución del pH y hay presencia de sustancias proinflamatorias-: a) los opioides exógenos actúan localmente inhibiendo la transmisión sensorial (nociceptiva, etc.); b) el número o densidad de receptores opioides aumenta en tejidos nerviosos periféricos (ganglio de la raíz dorsal, terminaciones sensoriales primarias, plexo mientérico); c) las células inmunes (residentes o no) que participan en la reacción inflamatoria expresan receptores opioides y péptidos opioides endógenos. No obstante, su papel fisiológico no está completamente establecido. Aun asi, se acepta que los opioides a nivel periférico inducen antinocicepción e inhibición de la extravasación de plasma, uniéndose a receptores opioides periféricos neuronales y extraneuronales. Este efecto estaría mediado o podría explicarse por el aumento de la expresión de receptores opioides en las terminaciones sensoriales primarias en el contexto de la inflamación. La unión de péptidos opiodes con su receptor provoca una hiperpolarización neuronal lo que , en definitiva, disminuye la cantidad de información que se transmite a los centros superiores, con lo que la sensación dolorosas se verña diminuida .Asimismo, los péptidos opioides endógenos liberados de las células inmunes actuarían simultáneamente sobre receptores opioides de los mastocitos, impidiendo su degranulación y la consecuente liberación de histamina y serotonina, disminuyendo por tanto la extravasación de plasma y el edema. Figura 1. Migración de células inmunes que contienen opioides y secreción de opioides dentro del tejido inflamado. Las moléculas de adhesión (Ejm: la molécula de adhesión intercelular ICAM-1) interactúan con sus respectivos ligandos para facilitar la transmigración endotelial de células inmunes. En respuesta al estrés o agentes liberadores (por ejemplo, CRF o IL-1), las células inmunes secretan péptidos opioides. Los péptidos opioides se unen a los receptores opioides en las neuronas aferentes primarias, lo que conduce a la analgesia. La adhesión directa entre células inmunitarias que contienen opioides y neuronas sensoriales periféricas utilizando moléculas de adhesión celular como la NCAM, podrían ser necesarias para liberar péptidos opioides dentro del rango efectivo de receptores opioides periféricos. Otros sistemas involucados en la antinocicepción periférica son el sistema cannabinoide endógeno y el efecto inhibitorio sobre las neuronas nociceptivas ejercido por la somatostatina En el caso de los agonistas cannabinoides se ha comprobado en diferentes modelos de dolor el efecto antinociceptivo de diferentes agonistas cannabinoides CB1 y CB2 y su exacerbación cuando se aplican antagonistas. Asimismo, se ha confirmado que sustancias endocannabinoides como la Anandamida también activan los receptores TRPV1. En la actualidad se reconoce que las acciones de estos sistemas no son prominentes en el tejido normal, pero sí en situación de inflamación. En estos casos: 1) la permeabilidad de la la barrera perineural -en condiciones normales limita el acceso al nervio- permite la presencia de células portadores de opiodes y/o cannabinoides - pudiendo interactuar con la terminal nerviosa y los receptores que normalmente están presentes.; 2) La inflamación aumenta la expresión del receptor opioides y cannabinoides y el transporte a las terminales nerviosas periféricas desde el ganglio de raíz dorsal – es un proceso que lleva días - .
Cuando se estudia la modulación del estímulo nóxico se suele diferenciar entre la modulación del estímulo nóxico en la periferia (en el sistema nervioso periférico) y la modulación en el sistema nervioso central (en el sistema nervioso central ). En el caso de la modulación del estímulo nociceptivo a nivel central suele diferenciarse ente : 1) la modulación del estímulo nociceptivo en el seno de la médula espinal , 2) La modulación en el seno de las estructuras supraespinales: Sistemas moduladores endógenos descendentes