MODULACIÓN DEL ESTÍMULO NOCICEPTIVO A NIVEL CENTRAL

Una vez el estímulo nociceptivo alcanza  el  asta posterior de la médula espinal se inicia un proceso de transmisión del estímulo nóxico en el asta posterior de la médula espinal y una  respuesta de modulación del estímulo nociceptivo a nivel  central   de una  complejidad notable regido por un sistema de receptores (entre ellos se incluyen receptores m1 opioides,   receptores alfa2  adrenérgicos,  receptores  muscarínicos,  receptores  para  agonistas  g-  amino  butírico  (GABA) , receptores cannabinoides y  receptores  NMDA)  de las que uno  de  sus  componentes  reside en el  seno  de la médula espinal   Las neuronas nociceptivas del asta posterior de la médula espinal son una encrucijda compleja de abundantes sistemas que filtran, discriminan , integran y codifican la información  nocicpetiva que  reciben . Actualmente se sabe que existen más de 20 sustancias que pueden ser sintetizadas y liberadas en el asta posterior desde diferentes elementos celulares  (  como son :  1) Elementos neuronales del asta dorsal de la médula espinal - incluídos en  este  término  las  terminales centrales de las fibras aferentes primarias conectando con neuronas secundarias o interneuronas, las neuronas nociceptivas del asta posterior de la médula espinal ,las   interneuronas del asta dorsal de la médula espinal  y los axones que descienden desde centros supraespinales modulando la nocicepción-  - ;  y 2)    Elementos gliales del asta dorsal de la médula espinal  )      con capacidad de interacionar con diferentes tipos de receptores y participar en la modulación del dolor (figura 1).   En este proceso la liberación cuántica de  neurotransmisores y neuromoduladores desde las terminales centrales de las fibras aferentes primarias conectando con neuronas secundarias o interneuronas depende de: (a) la actividad dentro de la neurona, (b) eventos externos que afectan las alteraciones en la actividad neuronal, por ejemplo, entradas inhibidoras y excitadoras en la terminal presináptica. Asimismo la actividad de la neuronas nociceptivas del asta posterior de la médula espinal - neur Cambios en la Circuitaria del Cuerno Dorsal en el contexto del dolor crónico y la Estimulación de la Médula Espinal (SCS). En el desarrollo del dolor crónico, la circuitaria neural experimenta una reorganización en la que se produce un fortalecimiento anormal de las vías excitatorias y una pérdida de inhibición que facilitan la transmisión nociceptiva incluso ante estímulos subumbrales. El incremento en la entrada de interneuronas excitatorias, la disminución de la entrada de interneuronas inhibitorias y la presencia de factores locales contribuyen a la desestabilización patológica del equilibrio normal de entrada hacia la neurona de proyección. La SCS modifica el equilibrio entre las entradas nociceptivas y antinociceptivas a través de la activación de mecanismos locales segmentarios y suprasegmentarios descendentes, logrando en parte restablecer el equilibrio en esta red. Acrónimos: NCD (Núcleos de la Columna Dorsal), E (Interneurona Excitatoria), I (Interneurona Inhibitoria), NP (Neurona de Proyección), SP (Sustancia P), Glu (Glutamato), GABA (Ácido Gamma Aminobutírico), 5-HT (5-Hidroxitriptamina, Serotonina). onas de 2º orden - depende de la actuación de diversos sistemas neuroquímicos presentes en el propio cordón - elementos neuronales del asta dorsal de la médula espinal y elementos gliales del asta dorsal de la médula espinal -  y  otros en  axones que descienden desde centros supraespinales modulando la nocicepción . El resultado global es  en un fenómeno  de plasticidad que implican la inhibición y falicitación de la conducción del estímulo  nociceptivo  a  este nivel (figura 2) Figura 1.  Neurotransmisores y neuromoduladores del asta posterior medular. Al igual que sucede en los aferentes primarios periféricos, las membranas de los elementos neuronales del asta dorsal de la médula espinal que participan en la transmisión del estímulo nóxico en el asta posterior de la médula espinal poseen estructuras moleculares que sirven de receptores y de canales iónicos y permiten la transmisión de los mensajes químicos y eléctricos que circulan entre las neuronas. Estos terminales presinápticos ante la llegada de un impulso nervioso adecuado permiten la entrada de Ca2+ en su interior y favorecen la liberación de sustancias neuromoduladoras y neurotransmisoras que interactúan con los receptores postsinápticos situados en las astas posteriores, que a su vez al ser excitados permiten la propagación del impulso nociceptivo hacia porciones superiores del SNC (área punteada). Otros, en cambio (superficie rayada) inhiben la  actividad celular.       Figura 2.  Factores que influyen  en la modulación  de la transmisión sináptica en la médula espinal . La  transferencia sináptica de la información  es comandada por la naturaleza y la cantidad de neurotransmisores (NT) liberados por las terminales centrales de las fibras aferentes primarias , la densidad e identidad de los receptores postsinápticos  ionotrópicos y  metabotrópicos), la cinesia de los  receptores, la  abertura o cierre de los canales iónicos y los factores  responsables de la recaptación o degradación de los NT -ejm: en la finalización de la estimulación nociceptiva intervienen los transportadores de glutamato que se encuentran en las membranas gliales al  captarlo  del  espacio intersináptico -. Cada uno de estos factores es objeto de influencias moduladoras pre y postsinápticas en las que están involucrados mecanismos  dependientes  de las elementos neuronales del asta dorsal de la médula espinal y de los elementos gliales del asta dorsal de la médula espinal Para comprender cómo se  realiza el procesamiento de la información nociceptiva en el asta posterior de la médula espinal  hay que considerar  que la transmisión del estímulo nóxico en el asta posterior de la médula espinal depende del estado de excitabilidad basal en el que se encuentren los elementos neuronales del asta dorsal de la médula espinal .En este sentido, se distinguen 4 estados: I) Modulación de la información nociceptiva en estado normal, II) Modulación de la información nociceptiva en estado inhibido, III) Modulación de la información nociceptiva en estado sensibilizado y IV) Modulación de la información nociceptiva en estado reorganizado o modificado . Recordar : la médula espinal no es una simple estación de relevo sináptico en la transmisión de la nocicepción, sino que representa un lugar de importantes interacciones entre los componentes aferentes periféricos, los sistemas inhibitorios descendentes supraespinales y las propias neuronas medulares. El resultado final de estas interacciones permitirá que un impulso nociceptivo pueda seguir su curso hacia porciones superiores o sea total o parcialmente bloqueado Tabla 2 . Procesamiento sensitivo en  el  asta posterior de la médula espinal  ( APME)  Figura  3 .  Cambios en la circuitos  de  transmisión del  estímulo nóxico  en el contexto del dolor crónico ( modificado  de 1  . En el desarrollo del dolor crónico, la transmisión del estímulo nóxico se  ve  afectada por  una reorganización en la que se produce un fortalecimiento anormal de las vías excitatorias y una pérdida de inhibición que facilitan la transmisión nociceptiva incluso ante estímulos subumbrales. El incremento en la entrada de interneuronas excitatorias, la disminución de la entrada de interneuronas inhibitorias y la presencia de factores locales contribuyen a la desestabilización patológica del equilibrio normal de entrada hacia la neurona de proyección. L a  Neuroestimulación medular (EM o SCS ) modifica el equilibrio entre las entradas nociceptivas y antinociceptivas a través de la activación de mecanismos locales segmentarios y suprasegmentarios descendentes, logrando en parte restablecer el equilibrio en esta red.     Cabe  reseñar  que  la densa trama de conexiones interneuronales en el asta dorsal es el armazón de la teoría de la compuerta propuesta por los doctores Wall y Melzac, ya que existen sistemas endorfinérgicos y serotoninérgicos descendentes que inhiben a las células receptoras de impulsos nociceptivos en el  asta posterior de la médula espinal  (figura 3); al mismo tiempo existen sistemas moduladores descendentes  que realzan la transmisión del estímulo nóxico en el asta posterior de la médula espinal (dicha teoría postula que el organismo puede regular la transmisión dolorosa en presencia de otros estímulos inocuos potentes que ocurran al mismo nivel de la lesión por ejemplo: prurito o estímulos táctiles fuertes). Las interconexiones entre las células proveen control y modulación sobre cuales impulsos van a ser percibidos como nocivos. Figura 3. Teoría de la compuerta medular (“gate control  theory“) A.- Resumen  de  esta  teoría  según  la  propuesta inicial  de  Melzack  y  Wall:  las interneuronas de la sustancia gelatinosa (SG) regulan el acceso de las informaciones originadas en la periferia “input “ hacia las  neuronas nociceptivas inespecíficas situadas en las capas más profundas del asta posterior de la médula (T:“trigger cells“) por un mecanismo de inhibición presináptica. La  activación de las  aferencias  de  gran diámetro Aab  aumenta la actividad de  dichas interneuronas, cerrando de esta maner la compuerta; la activación  de las fibras Ad y C deprime este tono inhibidor, desencadenando así la apertura  de la  compuerta, y facilitando entonces por deshinibición la activación de las neuronas nociceptivas inespecíficas y enseguida las estructuras supramedulares de integración  para  generar  de  esta manera el dolor. Estos mecanismos están  bajo control cerebral. B.- Resumen de la teoría de la compuerta modificada  por  Wall . El  concepto  general  no  ha cambiado. Las interneuronas de la sustancia gelatinosa son reemplazadas  por una pareja  de  neuronas  inhibitorias (círculo  blanco) y  excitatorias  (círculo  negro)  que  están  bajo la  influencia  de  controles  de origen central  .    

Tras el procesamiento de la información nociceptiva en los centros supraespinales se produce una  respuesta de modulación del estímulo nociceptivo a nivel  central , supuestamente equilibrada, de la  que   uno  de sus  componentes  es la activación de los sistemas moduladores descendentes . En este proceso intervienen varias regiones y núcleos de forma directa, enviando proyecciones hacia la médula espinal, o de forma indirecta, enviando proyecciones hacia estructuras intermedias, también de proyección hacia la médula espinal. La modulación del dolor mediante sistemas moduladores descententes es el resultado  de la activación de estímulos nociceptivos y  su integración con múltiples entradas que permiten diversas funciones del cerebro  como la predicción, la anticipación, el afecto y la emoción, así como los ejes neuroendocrinos y la función autonómica para modular la intensidad del dolor. Este concepto tiene implicaciones en el manejo de las condiciones de dolor agudo y crónico.   Figura 1. Sistemas moduladores endógenos descendentes. Son sistemas neuroquímicos compuestos por receptores (ejm: receptores opioides) y sustancias transmisoras (ejm: péptidos opioides endógenos), distribuidos en el sistema nervioso central (SNC) y sistema nervioso periférico (SNP), en estrecha relación con las vías sensoriales que conducen la información nociceptiva. Estos sistemas tienen su origen en neuronas en regiones cerebrales superiores como la corteza, el hipotálamo y la amígdala- la amígdala es una región que se activa particularmente por el estrés /miedo-. Las neuronas de estas regiones se proyectan hacia el sistema gris periacueductal (SGPA o PAG -periaqueductal gray-) y la médula rostral ventromedial (RVM) y finalmente al asta dorsal de la médula espinal. La activación de esta vía provoca: 1) analgesia a nivel del asta posterior de la médula espinal al inhibir la transmisión ascendente de información nociceptiva.; 2) la sensibilización al facilitar la transmisión dolorosa. Es  de  destacar que  algunas de las estructuras que participan en control descendente del procesamiento nociceptivo participan en  las vías ascendentes del dolor. Asimismo, los sustratos y las regiones anatómicas involucradas en la facilitación e inhibición de la nocicepción son a menudo idénticas. Figura 2. Estructuras de los sistemas moduladores endógenos descendentes     A pesar que se conocen vías descendentes con origen en la corteza cerebral (haz corticoespinal ) o en el hipotálamo (núcleo paraventricular) y amígdala, los núcleos del tronco del encéfalo son los más importantes en la regulación descendente del  dolor.   Figura 3. Componentes del sistema modulador descendente en el tronco del encéfalo Teóricamente, la modulación supraespinal de la información nociceptiva puede tener lugar: 1º) en las propias áreas que reciben dicha información (por inhibición presináptica directa de la transmisión excitadora espino- encefálica); 2º ) a  nivel de cualquiera de las estaciones espinales o supraespinales de relevo de la misma (por medio de inhibiciones pre o postsinápticas). En este último caso los controles descendentes de origen supraespinal modulan la actividad de las neuronas del asta posterior a través de 3 mecanismos: a) actuando directamente a nivel de receptores postsinápticos; b) modulando la actividad de interneuronas del asta dorsal de la médula espinal que a su vez influencian la actividad de las neuronas ascendentes; c) controlando la liberación de neurotransmisores a partir de las fibras aferentes periféricas C, vía los receptores presinápticos. El resultado de la neuromodulación puede ser la inhibición o la facilitación de la transmisión de la información nociceptiva. Las diferencias en los mecanismos de facilitación descendente versus la inhibición de la nocicepción radican principalmente en la activación de subtipos de receptores acoplados a diferentes mecanismos de transducción intracelulares. Los neurotransmisores o neuropéptidos que pueden facilitar o inhibir la nocicepción incluyen serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT), noradrenalina, dopamina, dinorfina, acetilcolina y óxido nítrico. Sin embargo, existen neurotransmisores que actúan predominantemente para facilitar o inhibir la nocicepción. Los neurotransmisores / neuropéptidos que facilitan predominantemente la nocicepción incluyen el aminoácido excitador glutamato, histamina, colecistoquinina, melanocortina y prostaglandinas. Los neurotransmisores / neuropéptidos que inhiben predominantemente la nocicepción son el  GABA, glicina, vasopresina, oxitocina, adenosina, opioides endógenos y endocannabinoides. Las alteraciones regionales en el cerebreo  de los niveles  en los niveles de neurotransmisores únicos tanto para la facilitación como para la inhibición de la nocicepción, la capacidad de estos neurotransmisores para unirse a sus respectivos receptores o la unión diferencial a los subtipos de receptores pueden alterar la transmisión nociceptiva y mediar en la analgesia inducida por estrés (SIA) El dolor es el resultado de un proceso global , donde los mecanismos descendentes facilitadores exceden a los mecanismos inhibidores, de modo que la analgesia representaría un estado donde los mecanismos del dolor se sobreponen a los de facilitación  Figura 4. Organización del sistema modulador descendente. El sistema modulador endógeno descendente es capaz de modular positiva ( potenciando la transmisión  nociceptiva) o negativamente el dolor - inicialmente se creía que tenía una función exclusivamente inhibitoria-. Se cree que la sustancia gris periacueductal (SGPA o PAG) es el principal control inhibitorio descendente sobre la nocicepción. Recibe entradas del hipotálamo, el tálamo, el sistema límbico y la corteza, y envía sus principales proyecciones a la médula rostral ventromedial (RVM). La RVM se considera el núcleo principal donde se integra la información de una red de núcleos medulares y el que ejerce un control bidireccional sobre la transmisión nociceptiva en el asta dorsal (o el núcleo trigeminal espinal) a través de células on y off. Así, se ha demostrado que la estimulación de alta intensidad del  MRV produce  analgesia  debido  a la activación de las células  denominadas off, mientras que una estimulación  de  baja intensidad en la misma región  conduce a una facilitación  en el comportamiento nociceptivo mediante la activación  de  células denominadas on