MODULACIÓN DEL ESTÍMULO NOCICEPTIVO EN LA PERIFERIA : EN EL SENO DE LOS TEJIDOS LESIONADOS Y LOS GANGLIOS DE LA RAÍZ DORSAL (GRD)
Cuando se estudia la modulación del estímulo nóxico se suele diferenciar entre la modulación del estímulo nóxico en la periferia (en el sistema nervioso periférico) y la modulación en el sistema nervioso central (en el sistema nervioso central )
En el caso de la modulación del estímulo nociceptivo en la periferia cabe reseñar que la destrucción de tejidos, la respuesta inmunitaria y / o las lesiones nerviosas se asocian con frecuencia con una respuesta inflamatoria en la que coexisten mecanismos que inhiben o favorecen la transmisión del dolor a través del sistema nervioso .
Figura 1.Transmisión de la señal nociceptiva. La lesión tisular y/o inflamación neurogénica en diferentes niveles del sistema nervioso produce en cada lugar una “ sopa inflamatoria“ que actúa sobre una gran variedad de receptores. La transmisión posterior de la señal nociceptiva depende del balance de los eventos que afectan a la neurona. En estos niveles del sistema nervioso hay receptores capaces de excitar, sensibilizar o inhibir la señal dolorosa. El balance de los resultados de estos eventos es el que determina si un potencial de ación se genera o no en la neurona. Rexcitador: receptor excitador; R sensibilizador: receptor sensibilizador; Rinhibidor: receptor inhibidor .
La lesión tisular y/o inflamación neurogénica en diferentes niveles del sistema nervioso produce en cada lugar una “ sopa inflamatoria “ que actúa sobre una gran variedad de receptores La transmisión posterior de la señal nociceptiva depende del balance de los eventos que afectan a la neurona . Rexcitador: receptor excitador; R sensibilizador: receptor sensibilizador; Rinhibidor: receptor inhibidor
Este apartado se centra en los mecanismos de modulación inhibitoria. que se producen en el seno de los tejidos lesionados y los ganglio de la raíz dorsal ( GRD) ( en caso de querer conocer los mecanismos de modulación excitatoria ver el apartado denominado Ssensibilización periférica en el dolor ) . De entre ellos destaca el papel ejercido por el sistema opiode endógeno . Así, se ha evidenciado que en procesos inflamatorios periféricos mantenidos - es decir, situaciones en las que se produce una disminución del pH y hay presencia de sustancias proinflamatorias-: a) los opioides exógenos actúan localmente inhibiendo la transmisión sensorial (nociceptiva, etc.); b) el número o densidad de receptores opioides aumenta en tejidos nerviosos periféricos (ganglio de la raíz dorsal, terminaciones sensoriales primarias, plexo mientérico); c) las células inmunes (residentes o no) que participan en la reacción inflamatoria expresan receptores opioides y péptidos opioides endógenos. No obstante, su papel fisiológico no está completamente establecido. Aun asi, se acepta que los opioides a nivel periférico inducen antinocicepción e inhibición de la extravasación de plasma, uniéndose a receptores opioides periféricos neuronales y extraneuronales. Este efecto estaría mediado o podría explicarse por el aumento de la expresión de receptores opioides en las terminaciones sensoriales primarias en el contexto de la inflamación. La unión de péptidos opiodes con su receptor provoca una hiperpolarización neuronal lo que , en definitiva, disminuye la cantidad de información que se transmite a los centros superiores, con lo que la sensación dolorosas se verña diminuida .Asimismo, los péptidos opioides endógenos liberados de las células inmunes actuarían simultáneamente sobre receptores opioides de los mastocitos, impidiendo su degranulación y la consecuente liberación de histamina y serotonina, disminuyendo por tanto la extravasación de plasma y el edema.
Figura 1. Migración de células inmunes que contienen opioides y secreción de opioides dentro del tejido inflamado. Las moléculas de adhesión (Ejm: la molécula de adhesión intercelular ICAM-1) interactúan con sus respectivos ligandos para facilitar la transmigración endotelial de células inmunes. En respuesta al estrés o agentes liberadores (por ejemplo, CRF o IL-1), las células inmunes secretan péptidos opioides. Los péptidos opioides se unen a los receptores opioides en las neuronas aferentes primarias, lo que conduce a la analgesia. La adhesión directa entre células inmunitarias que contienen opioides y neuronas sensoriales periféricas utilizando moléculas de adhesión celular como la NCAM, podrían ser necesarias para liberar péptidos opioides dentro del rango efectivo de receptores opioides periféricos.
Otros sistemas involucados en la antinocicepción periférica son el sistema cannabinoide endógeno y el efecto inhibitorio sobre las neuronas nociceptivas ejercido por la somatostatina En el caso de los agonistas cannabinoides se ha comprobado en diferentes modelos de dolor el efecto antinociceptivo de diferentes agonistas cannabinoides CB1 y CB2 y su exacerbación cuando se aplican antagonistas. Asimismo, se ha confirmado que sustancias endocannabinoides como la Anandamida también activan los receptores TRPV1.
En la actualidad se reconoce que las acciones de estos sistemas no son prominentes en el tejido normal, pero sí en situación de inflamación. En estos casos: 1) la permeabilidad de la la barrera perineural -en condiciones normales limita el acceso al nervio- permite la presencia de células portadores de opiodes y/o cannabinoides - pudiendo interactuar con la terminal nerviosa y los receptores que normalmente están presentes.; 2) La inflamación aumenta la expresión del receptor opioides y cannabinoides y el transporte a las terminales nerviosas periféricas desde el ganglio de raíz dorsal – es un proceso que lleva días - .