Otros analgésicos de acción reversible

Los antagonistas NMDA son un grupo de sustancias que se se han erigido dentro de los fármacos analgésicos como un arma terapéutica en el tratamiento del dolor desde que se evidenció que el glutamato participa en la transmisión nociceptiva y  en los fenómenos  de sensibilización en el dolor  .  Así, numerosos estudios han revelado la decisiva participación del glutamato en la generación y mantenimiento del dolor persistente a través de los receptores NMDA  -N-Metil-D-Aspartato-. En este sentido, la bibliografía apoya el uso de los antagonistas NMDA  por su efecto antinociceptivo en modelos  de dolor neuropático e inflamatorio. De entre los mecanismos destacan el papel su capacidad de atenuar el dolor inducido por la incisión, la hiperalgesia y la sensibilización espinal así como el posible efecto antinociceptvo secundario a la activación de receptores μ- y  δ-  opioides. Estos fármacos  son susceptibles  de  emplearse  dentro de las diferentes estrategias analgésicas, ya sea para el TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO  DEL DOLOR AGUDO - ejm  : como una  de las  medidas  farmacológicas para minimizar el uso de opioides intraoperatoriamente  - como para  el TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO  DEL DOLOR CRÓNICO  No obstante,  a pesar de sus potenciales efectos terapéuticos,  su aplicación clínica se ha visto limitada por  diferentes circunstancias, entre las que destacan los efectos psicotomiméticos1 ,  la neurotoxicidad2  y que muchos de los fármacos de este tipo tienen dificultades importantes para atravesar la barrera hematoencefálica  

La adrenalina, también conocida como epinefrina por su Denominación Común Internacional (DCI), es una hormona y un neurotransmisor. que  incrementa la frecuencia cardíaca, contrae los vasos sanguíneos, dilata las vías aéreas, y participa en la reacción de lucha o huida del sistema nervioso simpático. Químicamente, la adrenalina es una catecolamina, una monoamina producida sólo por las glándulas suprarrenales a partir de los aminoácidos fenilalanina y tirosina    (  La  noradrenalina  se  libera  de los ganglios paravertebrales )  Desde su aislamiento ha sido utilizada en diferentes  bloqueos nerviosos   -  ejm : infiltraciones ,  bloqueos nerviosos  periféricos  , bloqueos nerviosos perimedulares -   con el propósito principal de retrasar la absorción sistémica  de anestésicos locales  - el efecto vasoconstrictor «in situ»  disminuye el flujo sanguíneo local y por lo tanto el aclaramiento de fármaco del lugar de inyección así como el pico de absorción plasmática, con la consiguiente reducción de la toxicidad sistémica1, 2, 3, 4-    así como prolongar y mejorar  el efecto analgésio  por una acción analgésica por se5 , 6   Para conocer   aspectos  relevantes  del uso  de la adrenalina  como  analgésico  según  la  vía  de  administración    ver :    ADRENALINA COMO ADYUVANTE EN LA ANESTESIA TÓPICA ADRENALINA COMO ADYUVANTE EN LAS INFILTRACIONES ADRENALINA COMO ADYUVANTE EN LOS BLOQUEOS NERVIOSOS PERIFÉRICOS ADRENALINA COMO ADYUVANTE EN LOS BLOQUEOS PARAVERTEBRALES ADRENALINA COMO ADYUVANTE EN LOS BLOQUEOS EPIDURALES ADRENALINA COMO ADYUVANTE EN LOS BLOQUEOS INTRADURALES

Los agonistas alfa2 adrenérgicos son un grupo de sustancias que se se han erigido dentro de los fármacos analgésicos como un arma terapéutica en el tratamiento del dolor sobre todo  gracias al  auge del concepto de la   analgesia combinada  . De entre ellas, la mayoría de los estudios han utilizado clonidina y la dexmedetomidina, fármacos de perfil farmacológico similar con afinidad elevada por adrenoceptores a2A y menos por a2B y a2C Estos fármacos producen sus efectos al  actúar sobre los receptores α2adrenérgicos  localizados en el sistema nervioso .  Estos receptores se distribuyen en las neuronas primarias aferentes   (tanto  en sus terminaciones  periférica y espinal ),  en las neuronas localizadas  en las láminas superficiales de la médula espinal y en algunos núcleos  del   tronco del encéfalo  .  La  respuesta bioquímica  tras la interacción del agonista α2adrenérgico y el receptor es la modulación de  la transmisión del estímulo nóxico  a  través  de  la proteína  G.  Esta  acción  produce  antinocicepción  gracias a la inhibición de la adenilciclasa 1 y  de los canales Ca2+ voltajedependientes2 , así como  a la apertura de los canales de K+3, lo que  implica  Inhibición de la liberación de  neurotransmisores excitatorios .  Esta activación de los receptores alfa2  puede ser a nivel pre y postsináptico : 1) Activación de receptores presinápticos: produce una disminución de la liberación de neurotrasmisores excitatorios; 2) Activación de receptores postsinápticos : induce hiperpolarización neuronal. Como consecuencia de ambos efectos se produce la inhibición de la transmisión del estímulo nóxico (Existen además receptores alfa2 adrenérgicos extra neuronales cuya función no estaría relacionada con la modulación de la información nociceptiva).   Ello permite modular  la acción antinociceptiva de una serie de  sistemas de modulación endógenos como son el sistema opioide4 , 5,6, el sistema colinérgico 7[, 8, 9y el adrenérgico[ 10, 11, 12 a nivel periférico13, 14, en el asta posterior de la médula espinal 15 ,16  , 17y supraespinal 18 Los agonistas α2-adrenérgicos producen efectos analgésicos cuando se administran por vías  sistémicas - Ejm  por vía oral 19 o por vía intravenosa 10, -  ,  o  como  coadyuvantes   a  través  de  bloqueos nerviosos -  Ejm  por  vía  epidural5, 20 o  vía  intratecal 21 , aunque  también  se han  empleado por otras vías  como la  vía tópica 22,  infiltraciones  23 , 24,25 y  los bloqueos nerviosos periféricos   26, 27-.  Ello  se debe  a  gran  distribución  de  estos  receptores   en  el organismo . No obstante,  los datos  aportados  por la experimentación-  animal  y humana – y la clínica  apoyan que el sitio clave  para producir  analgesia es la médula espinal   . Una posible explicación de la superioridad  de la analgesia  conseguida  tras  administrar la sustancia a nivel  perimedular en  comparación a las  vías  sistémicas es la involucración del sistema colinérgico espinal tras  administración  del alfaadrenérgico   perimedular  . Otra es  que  sólo  estos fármacos pueden interferir  con  los   fenómenos de sensibilización central en el dolor  vía  estimulación   de  NMDA si se administran  perimedularmente4 Como  ventajas potenciales  con respecto  al  uso  de los  opioides en el  tratamiento farmacológico  del dolor  :  1) Pueden ser útiles en situaciones clínicas donde los opioides presentan eficacia limitada, además de poder utilizarse para potenciar sus efectos en algunos tipos de dolor.; 2) No tienen perfiles de efectos indeseables comunes, lo cual evita una toxicidad aditiva de ser empleados de forma conjunta No obstante,  a pesar de sus potenciales efectos terapéuticos, su aplicación clínica se ha visto limitada debido a las múltiples funciones fisiológicas en las que participa el sistema alfa2 adrenérgico. Así , la estimulación mediante la administración exógena de agonistas alfa2 induce otros efectos considerados colaterales, como son los  efectos hemodinámicos (hipotensión, bradicardia) y sedación, mediados fundamentalmente a nivel supraespinal. Es importante resaltar  que no se incluyen dentro de los  efectos  indeseables  de  los  agonistas  a2 adrenérgicos  la depresión respiratoria ( Ejm :   La clonidina produce escasa o nula depresión respiratoria, que es independiente de la dosis y vía de administración Los agonistas α2-adrenérgicos  son susceptibles de emplearse  dentro de las diferentes estrategias analgésicas, ya sea para el tratamiento farmacológico del dolor agudo - ejm  : como una  de las  medidas  farmacológicas para minimizar el uso de opioides intraoperatoriamente  - como para  el tratamiento farmacológico del dolor crónico     En caso  que se quiera  conocer el uso específico de los agonistas alfa2 adrenérgicos como  relajantes musculares esqueléticos ver   agonistas adrenérgicos como relajantes musculares  

Los betabloqueantes son un grupo de sustancias que se se han erigido dentro de los fármacos analgésicos como un arma terapéutica en el tratamiento del dolor  sobre todo  gracias  al  auge  del concepto de la   analgesia combinada  .  De  entre ellas , se considera  al esmolol como el fármaco ideal para controlar la respuesta hemodinámica asociada al estímulo nóxico y el  tratamiento del dolor postoperatorio1[, 2 Estos fármacos producen sus efectos al  actúar sobre los  receptores betaadrenérgicos  localizados en el sistema nervioso  produciendo un antagonismo competitivo y reversible de la acción beta estimulante La justificación de su uso en el tratamiento farmacológico del dolor reside en el hecho que el sistema nervioso autónomo simpático contribuye al dolor después de una lesión nerviosa 3 , 4.  De  esta  manera los betabloqueantes adrenérgicos son fármacos con  capacidad de neuromodulación de la respuesta sensitiva actuando sobre los receptores badrenérgicos . De entre los mecanismos propuestos citar la regulación de los canales de calcio voltajedependientes a través de la activación de los receptores metabotrópicos asociados a la proteína G (heterotrimeric G-protein-coupled receptors –GPCR -) y controlar de esta manera la liberación de neurotransmisores de forma parecida a como lo realiza la clonidina5, 6. Otros mecanismos son un probable efecto antinociceptivo periférico antiinflamatorio, el bloqueo de la activación del hipocampo por vías adrenérgicas - lo cual atenúa la percepción del dolor7 - y un efecto ahorrador de otras sustancias administradas durante la anestesia secundario a la  reducción del gasto cardíaco y el flujo sanguíneo hepático8,  al igual como lo hace el boqueo epidural con el propofol9 Los  betabloqueantes  son susceptibles de emplearse  dentro de las diferentes estrategias analgésicas,en el tratamiento farmacológico del dolor agudo - ejm  : como una  de las  medidas  farmacológicas para minimizar el uso de opioides intraoperatoriamente  -.  

La orgoteína, denominación genérica de la enzima superóxido dismutasa (SOD), es un principio activo que puede  considerarse un   fármaco analgésico de accion reversible    por su  capacidad antiinflamatoria  Cabe reseñar :  Es una enzima que pertenece al grupo de las metaloproteínas de cobre y cinc. Se clasifica dentro  del  grupo  de  :  Otros agentes antiinflamatorios y antirreumáticos no esteroideos Código ATC: M01AX Nombres comerciales en España   :  Ontoseín  ( viales de 4mg y  8 mg )  Características químicas :  , es una metaloproteína obtenida del hígado de bóvido que contiene cobre y cinc Síntesis : Se obtiene a partir de hígado bovino. Farmacocinética :  A.-Por vía intramuscular : Tras la administración intramuscular de dosis crecientes de orgoteína (4, 8, 16 y 24 mg) a individuos sanos, se obtuvo una curva de aparición en plasma bastante lenta; la Tmax tiene lugar entre 8 y 10 horas tras la inyección y la Cmax es lineal con la dosis. La máxima concentración observada fue de 0,76 microgramos/ml. Estos niveles se mantuvieron durante varias horas y 24 horas después todavía se detectaba algún resto del fármaco. No se observó acumulación del fármaco con las dosis administradas B.-Tras la inyección intravenosa de 24 mg de orgoteína, la curva de extinción mostró dos componentes exponenciales con unas semividas de 25 minutos y 2 horas, respectivamente. Más del 90% de la dosis intravenosa administrada, se eliminó al ritmo inicial. Sólo se observó el segundo componente tras la inyección intramuscular. No se detectó actividad de la SOD en la orina después de ninguna de las dos administraciones.  C.-Tras la administración de dosis crecientes de orgoteína por vía subcutánea (8, 16 y 32 mg) se registraron también niveles de SOD relacionados con la dosis. La concentración máxima apareció entre 4 y 8 horas después de la inyección. Después de administrar las dosis más altas, al cabo de 24 horas se había alcanzado el 15-20% de la concentración máxima siendo detectable el 2% a las 48 horas.  Mecanismo de acción : La superóxido dismutasa cataliza las reacciones de neutralización de los radicales libres que se producen en el interior de la célula durante los procesos respiratorios. Localización de la orgoteína . Esta enzima se halla presente en altas cantidades en el interior de la célula. Se encuentra por lo general ausente en los espacios y en los líquidos extracelulares.Por lo tanto, mientras que la célula en condiciones normales está protegida de los efectos nocivos de los radicales libres que se producen en su interior, se encuentra, sin embargo, expuesta a su acción cuando estos radicales se hallan presentes en los espacios extracelulares. Justificación de su uso  en  el  dolor    : Se ha demostrado que los procesos inflamatorios están acompañados por una presencia anormal de radicales libres en el exterior de la célula, por lo cual la administración parenteral o local de orgoteína actúa en los espacios intracelulares y de esta forma, tanto en el interior celular como en el exterior están protegidos de los efectos nocivos de los radicales libres. Vía de administración :   Se ha demostrado experimentalmente que los efectos nocivos ejercidos sobre las células por parte de los radicales libres superóxido son contrarrestados eficazmente mediante la administración tanto parenteral como local de la orgoteína (SOD), Efectos indeseables : 1) Las reacciones adversas incluyen eritema, induración y prurito en el lugar de la inyección.; 2) Su  toxicidad es extremadamente reducida incluso bajo el punto de vista de la eventual posibilidad de sensibilización. Precauciones y advertencias :  Evitar la administración intravascular. Administrar con precaución en casos de insuficiencia hepática o renal grave o en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a proteínas bovinas. Indicaciones. 1) Administrada por vía intramuscular está indicada en el tratamiento de artropatías inflamatorias crónicas (artritis reumatoide), y en la prevención y alivio de los efectos secundarios de la radioterapia en la zona abdominal y pélvica por tumores que afectan a órganos localizados en estas cavidades.  Dosis  empleada:  En Artritis reumatoide: vía intramuscular, 8mg por semana durante 4 semanas y, posteriormente, 24mg por semana durante las 8 semanas siguientes. Si fuera preciso prolongar el tratamiento se continuará con la administración de 24mg semanales hasta alcanzar la respuesta terapéutica adecuada En Profilaxis y tratamiento de los efectos secundarios debidos a radioterapia en la zona abdominal (cistitis, proctitis) o en cabeza y cuello: vía intramuscular, 4 a 8mg quince minutos después de finalizar cada sesión de radioterapia. 2) Administrada por vía intraarticular    (  orgoteína intraarticular )    está indicada en el tratamiento de artropatías degenerativas, gonartrosis, coxartrosis y procesos inflamatorios extraarticulares, tales como espondilitis, periartritis escapulohumeral. Dosis  empleada : Artropatías degenerativas: vía intraarticular, 4mg una vez a la semana durante ocho semanas. Afecciones extraarticulares del aparato locomotor: vía intraarticular, 4mg. Una o dos infiltraciones con una semana de intervalo.  3) Administrada por vía intravesical está indicada en el tratamiento de la cistitis posirradiación e intersticial. Dosis  empleada :  Cistitis posirradiación o intersticial: vía intramural, 12mg en la zona afectada, bajo anestesia, una vez al mes hasta un total de 4 a 5 administraciones o hasta alcanzar máxima mejoría. Contraindicaciones. Hipersensibilidad a la droga, niños, embarazo, lactancia y estados patológicos relacionados con un metabolismo acelerado del cobre (enfermedad de Wilson) o del cinc.    

Los agonistas gabaérgicos son un grupo de sustancias que se se han erigido dentro de los fármacos analgésicos como un arma terapéutica en el tratamiento  farmacológico del dolor  sobre todo  gracias  al  auge  del concepto de la   analgesia combinada    Estos fármacos  producen sus efectos  al  actuar  sobre uno o más de los receptores GABA localizados en el sistema nervioso . Esta   acción  produce efectos típicamente sedantes perro también puede causar otros efectos, como efectos ansiolíticos, anticonvulsivos y relajantes musculares.   El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibitorio cerebral. Deriva del ácido glutámico, mediante la descarboxilación realizada por la glutamato-descarboxilasa El GABA es sintetizado a partir de la descarboxilación del Glutamato, mediada por la enzima Glutamato Descarboxilasa (GAD) (1)  Una vez sintetizado, el GABA es introducido en vesículas y está listo para salir de la neurona presináptica ( 2) . Cuando se produce el estímulo nervioso, GABA es liberado de la neurona presináptica y llega hasta la neurona postsináptica donde es reconocido por los receptores GABAA y GABAB (3) . El GABA que no interacciona con los receptores es recaptado bien sea por la célula presináptica o por las células gliales ( 4) . Una vez allí, mediante la GABA Transaminasa es degradado a semialdehído succínico que lo convierte a Succinato. La glutamato descarboxilasa se halla en interneuronas, riñón, hígado, páncreas, ganglios autónomos, epífisis e hipófisis posterior; mientras la distribución de la GABA aminotransferasa es similar a la MAO: mitocondrias, médula espinal, nervios craneales, cerebelo, células gliales y células ependimarias productoras de líquido cefalorraquídeo El GABA está involucrado en el procesamiento de la información nociceptiva al  actuar  sobre  3 tipos de receptores de GABA. Unos de acción rápida, receptores ionotrópicos GABA-A y GABA-C; y otros de acción lenta, los receptores metabotrópicos GABA-B.   Todos  ellos  hiperpolarizan  la neurona postsináptica  e impiden  la  transmisión del  estímulo  nervioso   En  el  caso  que nos pertoca  las sustancias  que  potencian  el  sistema gabaérgico  pueden ser antinociceptivas  al modular la señal dolorosa ( Ejm : :En  dolores  crónicos  neuropáticos ).  Esta  potenciación puede  realizarse   de 2 maneras diferentes: 1)  Mediante la interacción directa con los receptores gabaérgicos de AGONISTAS DIRECTOS DE LOS  RECEPTORES GABAÉRGICOS   2) Mediante la potenciación de acción del GABA inhibiendo las enzimas que están relacionadas con la inhibición de la racaptación del GABA  por células presinápticas o células gliales y/o la degradación de GABA  gracias a AGONISTAS INDIRECTOS DE LOS RECEPTORES GABAÉRGICOS    

Los relajantes musculares esqueléticos son fármacos que actúan sobre los centros del sistema nervioso y deprimen la actividad del músculo esquelético, disminuyendo el tono y los movimientos involuntarios. Un relajante muscular es un medicamento que altera la función del músculo esquelético, al disminuir el tono muscular. El objetivo de un relajante muscular es preservar y optimizar el funcionalismo y la movilidad, aliviar los espasmos musculares dolorosos, prevenir complicaciones como las contracturas y facilitar los cuidados de enfermería y la rehabilitación Hay dos grupos de fármacos con acciones y finalidades diferentes: 1.- Bloqueadores neuromusculares o bloqueadores de la placa neuromuscular . Utilizados durante los procedimientos quirúrgicos. Interfieren en la transmisión en la placa neuromuscular y no son activos sobre el SNC Se utilizan junto a los anestésicos generales En este grupo se incluyen:  rocuronio ,  cisatracuronio, , succinilcolina, etc. NO   SON  TEMA  DE  REVISIÓN   EN EL TRATAMIENTO  DEL DOLOR  2.- Espasmolíticos  Los espasmolíticos son medicamentos relajantes del músculo esquelético que reducen las contracciones musculares forzadas e involuntarias Los espasmolíticos tienen varios mecanismos de acción y pueden actuar ya sea centralmente, inhibiendo las señales de las neuronas motoras somáticas, o periféricamente, previniendo la liberación de Ca +2 del retículo sarcoplásmico. La finalidad de un  espasmolítico es interferir la  generación de señales nerviosas en las neuronas motoras que causan las contracciones musculares  el cual  depende del equilibrio de la excitación sináptica y la inhibición que recibe la neurona motora. Los agentes espasmolíticos generalmente funcionan mejorando el nivel de inhibición o reduciendo el nivel de excitación. La inhibición se mejora imitando o mejorando las acciones de las sustancias inhibidoras endógenas, como el GABA A diferencia de otros fármacos son un grupo heterogéneo y no están químicamente relacionados. Debido a esto, existen diferencias importantes en cuanto a eficacia o seguridad que necesitan ser consideradas a la hora de elegir una medicación para tratar a pacientes con espasticidad o con problemas osteomusculares. Los espasmolíticos se utilizan a menudo como tratamiento coadyuvante temporal para aliviar los espasmos musculares o el dolor musculoesquelético.. También se pueden utilizar en el tratamiento de la espasticidad debida a trastornos de la neurona motora superior  (recordar : La espasticidad no es en sí una enfermedad, sino consecuencia de alteraciones como la esclerosis múltiple, enfermedades cerebrovasculares -hemorragias o embolias cerebrales-, parálisis cerebral o lesiones traumáticas del cerebro o de la médula espinal ) La mayoría de estos medicamentos atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica. Por tanto, debe  considerarse la  posibilidad  de  que produzcan una depresión del SNC . También es importante ser conscientes de los síntomas de dependencia y abstinencia (particularmente con los depresores del SNC y agonistas GABA).   En  este  apartado se pueden  considerar: 1) fármacos analgésicos de acción reversible como  son  el el baclofeno, el diazepam , la  tizanidina y el  dantroleno- ;  2)   Ffármacos analgésicos de acción irreversible o  sustancias neurolíticas   como el fenol  o  el alcohol    Cabe  reseñar :  1.-La mayoría de los medicamentos que se describen a continuación tienen en común su capacidad para mejorar la función del músculo esquelético principalmente mediante sus acciones sobre el sistema nervioso central.  aunque  hay algunos  cuya  acción  es   peroférica   (  como el dantroleno )  La mayoría de estos medicamentos (los utilizados para el tratamiento de la espasticidad y de los espasmos musculares agudos) deprimen con grado variable de selectividad ciertos sistemas neuronales que controlan el tono muscular.   Los espasmolíticos se pueden dividir en función de dónde y cómo ejercen sus efectos: Efecto central: Función: previenen la transmisión de señales nerviosas desde el cerebro o la médula espinal a través de: Aumento en la inhibición ↓ Excitación Incluyen: Depresores del SNC Agonistas de GABA Agonistas alfa-2 Antidepresivos cíclicos Efecto periférico: Función: actúan directamente sobre el músculo esquelético para reducir la contracción muscular Ejemplo: dantroleno     2.-Los miorrelajantes pueden dividirse en dos categorías principales: fármacos antiespasmódicos y antiespásticos. I.-Los fármacos antiespasmódicos Se usan para disminuir el espasmo muscular asociado a ciertos trastornos dolorosos como el dolor lumbar. Los fármacos antiespasmódicos pueden clasificarse a su vez en benzodiazepinas y fármacos no benzodiazepínicos. Los fármacos no benzodiazepínicos incluyen una variedad de fármacos que pueden actuar sobre el tronco encefálico o de la médula espinal. II.-Los fármacos antiespásticos El término espasticidad se aplica, de forma global, a todas aquellas anomalías de la regulación del tono del músculo esquelético que resultan de lesiones en distintos ámbitos del SNC. Un elemento clínico que se encuentra casi siempre en estas alteraciones es la hiperexcitabilidad de los llamados reflejos de estiramiento tónicos. Estos reflejos ocurren cuando un músculo esquelético se estira. Hay entonces una contracción refleja brusca, que puede llegar a ser dolorosa y hace que el control muscular se deteriore. No debemos confundir la espasticidad con los espasmos musculares. Ambos términos representan diferentes tipos de tono muscular aumentado que resultan de trastornos diferentes. La espasticidad no es en sí una enfermedad, sino consecuencia de alteraciones como la esclerosis múltiple, enfermedades cerebrovasculares (hemorragias o embolias cerebrales), parálisis cerebral o lesiones traumáticas del cerebro o de la médula espinal. Por otra parte, los espasmos musculares significan un aumento involuntario de la tensión muscular, que resulta de alteraciones de tipo inflamatorio del músculo esquelético. La espasticidad es uno de los componentes de daño neurológico llamados positivos, entre los que se incluyen exceso de actividad motora involuntaria (tono, reacciones tendinosas, espasmos flexores, reflejos en masa, distonía, respuesta reflejas anormales, etc.), y que se diferencian de los signos y síntomas negativos, como son debilidad, parálisis, tendencia a la fatiga y pérdida del control fino de los movimientos. En la actualidad sólo existe tratamiento farmacológico - el baclofeno -  para los signos y síntomas positivos, a pesar de que los negativos son tan incapacitantes para el paciente como los primeros.

Los agentes modificadores del metabolismo óseo  son sustancias que se se han erigido dentro de los fármacos analgésicos como un arma terapéutica en el tratamiento del dolor sobre todo gracias al auge del concepto de la analgesia combinada  Estas sustancias  actúan directamente sobre el metabolismo del tejido óseo con el objetivo de prevenir la pérdida ósea, promover la formación de hueso nuevo o mejorar la densidad mineral ósea,  De esta manera pueden influir en la densidad ósea y en la remodelación del hueso  lo que los hace importantes en el  tratamiento del dolor óseo asociado con enfermedades como la osteoporosis, la osteoartrosis o el cáncer de hueso.    Los agentes modificadores del metabolismo óseo  (AMMO) son fármacos que actúan directamente sobre el metabolismo del tejido óseo con el objetivo de prevenir la pérdida ósea, promover la formación de hueso nuevo o mejorar la densidad mineral ósea.    Para comprender su acción es importante  conocer  el proceso de remodeládeo óseo   (  ver  en HUESOS  )  Según  su mecanismo de acción , es decir,  de cómo actúan sobre el proceso de remodelación ósea, ya sea estimulando la formación ósea (anabólicos) o inhibiendo la resorción ósea (antirresortivos), . estos fármacos  se  clasifican en tres grupos :  I.-Anabólicos óseos o  Medicamentos osteoformadores: PTH y derivados. . Estimulan la formación ósea por activación directa de los osteoblastos . Representantes :    PTH : es una hormona natural que regula el metabolismo del calcio y el fosfato en el cuerpo. Cuando se administra en dosis intermitentes y específicas, puede tener efectos anabólicos en el hueso, lo que significa que estimula la formación ósea Teriparatida (Forsteo®) Es una forma recombinante de un fragmento de la PTH.pero tiene diferentes efectos sobre la reabsorción ósea y la masa ósea. Los efectos anabólicos o catabólicos de la PTH parecen depender de la magnitud de la alteración de los niveles de PTH que tenga el paciente cuando los niveles de PTH están crónicamente elevados o cuando se realizan infusiones intravenosas de PTH, se produce una pérdida de masa ósea, ya que predomina la actividad resortiva sobre la formadora. Sin embargo, cuando se producen incrementos intermitentes de PTH plasmática (administración subcutánea diaria), se observa un predominio de la actividad formadora frente a la resortiva.  Se administra mediante inyecciones diarias y se ha demostrado que aumenta la densidad mineral ósea y reduce el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. Abaloparatide: Es un análogo de la PTH humana que se administra por inyección subcutánea Indicaciones : en el tratamiento de la osteoporosis. Limitaciones : Estos medicamentos pueden causar efectos secundarios como náuseas, mareos y dolor en el lugar de la inyección.  Su uso a largo plazo puede estar limitado debido a preocupaciones sobre el riesgo de osteosarcoma. Proteínas morfogenéticas óseas (BMP). Pertenecen a la superfamilia del TGF-β. Presentan actividad osteogénica y angiogénica. La dibotermina alfa (InductOs®) está fisiológicamente implicada en la morfogénesis ósea, con acción inductora de la formación de nuevo tejido óseo. II.-Antirresortivos: Sales de calcio y vitamina D. El aumento de la calcemia inhibe la secreción de PTH. Probablemente debido a ello, la administración de sales de calcio junto con vitamina D (para facilitar su absorción). retrasa la desmineralización ósea. El calcitriol (Rocaltrol®) es la principal forma hormonalmente activa de la vitamina D en el ser humano, parece ser más eficaz que los suplementos de calcio en reducir la frecuencia de nuevas deformidades vertebrales en pacientes con osteoporosis. Por su parte, el alfacalcidol (Etalpha®) ha demostrado reducir la incidencia de fracturas no vertebrales en ancianos cuyos movimientos estaban limitados por trastornos neurológicos Vitamina  D  La vitamina D desempeña un papel crucial en la salud ósea al facilitar la absorción de calcio en el intestino y la mineralización del hueso. Su deficiencia puede llevar a problemas como la osteomalacia en adultos y el raquitismo en niños, que se caracterizan por huesos blandos y débiles. a vitamina D es un nutriente esencial para la salud general. Es importante obtener suficiente vitamina D a través de la exposición a la luz solar, la dieta o los suplementos. En el contexto del dolor óseo, la eficacia del tratamiento con vitamina D puede variar según la causa subyacente del dolor y el estado nutricional del paciente.En  caso  de  a) Deficiencia de vitamina D y dolor óseo: Una deficiencia de vitamina D puede contribuir al desarrollo de dolor óseo, especialmente en condiciones como la osteomalacia o el raquitismo, donde los huesos pueden volverse blandos y frágiles debido a la falta de mineralización adecuada. Además, la deficiencia de vitamina D también se ha asociado con un mayor riesgo de fracturas óseas, así como con dolor musculoesquelético generalizado, que puede manifestarse como dolor óseo. b) Suplementación con vitamina D: La suplementación con vitamina D puede ser beneficiosa en el tratamiento del dolor óseo asociado con la deficiencia de esta vitamina. Se han realizado estudios que han demostrado que la suplementación con vitamina D puede mejorar los síntomas musculoesqueléticos y reducir el dolor en pacientes con deficiencia de vitamina D. Las recomendaciones de ingesta de vitamina D varían según la edad y el estado de salud. En general, se recomienda que los adultos sanos consuman 600 UI de vitamina D al día. Sin embargo, es importante destacar que la suplementación con vitamina D puede no ser efectiva en todos los casos de dolor óseo, especialmente si la deficiencia de vitamina D no es la causa subyacente del dolor.   Consideraciones: La eficacia del tratamiento con vitamina D en el dolor óseo dependerá del nivel de deficiencia de vitamina D en el paciente y de la causa subyacente del dolor. Es importante realizar pruebas de niveles séricos de vitamina D para determinar si la deficiencia de esta vitamina está contribuyendo al dolor óseo y, en caso afirmativo, considerar la suplementación. Además de la suplementación con vitamina D, es importante mantener una ingesta adecuada de calcio y realizar actividades físicas que promuevan la salud ósea, como el ejercicio de carga de peso y la exposición al sol, que puede estimular la producción de vitamina D en la piel   Bifosfonatos: Son fármacos que Inhiben la resorción ósea mediante la acción sobre los osteoclastos En consecuencia, .al reducir la pérdida ósea, los bifosfonatos pueden ayudar a prevenir fracturas y aliviar el dolor asociado con la osteoporosis y otras enfermedades óseas. Son análogos moleculares de los pirofosfatos presentes en la matriz ósea y cuya concentración, en equilibrio con la del fosfato inorgánico, contribuye a regular la mineralización ósea (el fosfato inorgánico facilita la formación de hidroxiapatita, mientras que el pirofosfato la inhibe). Los bisfosfonatos tienen una elevada afinidad por el tejido óseo y, al llegar al mismo, se adsorben sobre los cristales de hidroxiapatita Se diferencian en 2 grupos: Etidronato, clodronato y tiludronato son los más simples. Son captados por los osteoclastos, se incorporan a la síntesis de ATP, dando lugar a una molécula no hidrolizable que se acumula e impide los procesos celulares dependientes de ATP, induciendo la apoptosis de los osteoclastos. Por su mayor similitud con los pirofosfatos, ejercen más fácilmente un efecto inhibidor sobre la mineralización que obliga a un tratamiento intermitente, para evitar producir osteomalacia.  Bisfosfonatos que contienen nitrógeno (alendronato, risedronato, ibandronato y zoledronato). Son más potentes e inhiben la reabsorción ósea al afectar al citoesqueleto de los osteoclastos impidiendo la formación del borde en cepillo y la secreción de enzimas hidrolíticas e hidrogeniones necesarios para ejercer su acción. Tienen un mejor perfil de seguridad. Entre sus efectos adversos cabe destacar la irritación de la mucosa del tracto digestivo superior y la osteonecrosis maxilar. Dosis  : El bifosfonato de elección actualmente es el ácido zoledrónico utilizado en dosis de 4 mg IV/4 semana Indicaciones : En pacientes con cáncer para la disminución del número total de complicaciones esqueléticas, el manejo de dolor por metástasis óseas y la hipercalcemia1 Limitaciones: Los bifosfonatos pueden causar efectos secundarios como irritación gastrointestinal, dolor muscular y, en casos raros, osteonecrosis de la mandíbula o fracturas atípicas.Otracomplicación es la nefrotoxicidad que obliga a asegurar la hidratación adecuada de los pacientes Agentes anti-RANKL. Denosumab (Prolia®, Xgeva®). Es un anticuerpo monoclonal que se une selectivamente al RANKL, una proteína que estimula la formación y la actividad de los osteoclastos. Al inhibir la resorción ósea, denosumab puede ayudar a prevenir fracturas y reducir el dolor asociado con enfermedades óseas  . --> Impide la unión al receptor (RANK) y, con ello, la diferenciación, la supervivencia y la fusión de las células precursoras de osteoclastos, así como la activación de los osteoclastos maduros, acortando su vida útil. El resultado es una reducción de la resorción ósea en el hueso trabecular y cortical. Diferencias con los bifosfonatos  Tabla 1. Diferencias principales entre el denosumab y los bifosfonatos  Dosis : Se utiliza por vía SC en dosis de 120 mg/4 semanas Indicaciones : Prolia® está autorizado para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y en varones con riesgo elevado de fracturas. Xgeva® ha sido autorizado para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en adultos con metástasis óseas de tumores sólidos Los estudios que han comparado el tratamiento con denosumab y con bifosfonatos demuestran la superioridad del denosumab, tanto para prevenir eventos esqueléticos2 como para, específicamente, mejorar el control del dolor3 Sin embargo, el mayor coste del denosumab ha hecho que se cuestione su papel como tratamiento de primera elección ya que podría no ser coste-efectivo. La indicación más clara como primera elección para el denosumab son los pacientes que presentan insuficiencia renal.  Limitaciones : Puede tener efectos secundarios, como infecciones del tracto respiratorio superior, dolor de espalda, dolor en extremidades, y en casos raros, osteonecrosis de la mandíbula y fracturas atípicas del fémur. Su  papel analgésico (  así como el  de los bifosfonatos  ) ha sido puesto en duda recientemente en los pacientes con cáncer avanzado/terminal 4 . Moduladores selectivos del receptor estrogénico (SERM). Raloxifeno y bazedoxifeno. Los SERM utilizados en osteoporosis producen efectos estrogénicos típicos sobre el hueso, reduciendo la resorción y el ciclo metabólico total del hueso, retrasando por tanto la desmineralización ósea. En los tejidos mamario y uterino, sin embargo, producen efectos antiestrogénicos, aunque esto se traduce en un efecto uterotrófico de escasa entidad. Raloxifeno y bazedoxifeno están indicados para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis. El efecto más grave con raloxifeno es el riesgo de episodios de trombosis venosa profunda. Bazedoxifeno, en general, es bien tolerado Calcitonina. La calcitonina es una hormona es una hormona producida por las células C de la glándula tiroides. Su función principal es disminuir los niveles de calcio en sangre (Ca2+). .Actúa inhibiendo la resorción ósea al disminuir la actividad de los osteoclastos. La calcitonina se administra generalmente mediante inyecciones subcutáneas o mediante un aerosol nasal. Indicaciones  :   La calcitonina está indicada para el tratamiento de las siguientes enfermedades: Hipercalcemia: Es una enfermedad que causa niveles altos de calcio en sangre. Osteoporosis: Es una enfermedad que causa que los huesos se vuelvan frágiles y quebradizos. Enfermedad de Paget: Es un trastorno que afecta el crecimiento y la remodelación ósea. Dolor óseo: La calcitonina puede ser útil para aliviar el dolor óseo asociado a diversas enfermedades. -->Aunque su eficacia en la prevención de fracturas es limitada, la calcitonina puede ayudar a aliviar el dolor óseo en algunos pacientes..  Su eficacia en la conservación de la masa ósea es parecida a la de los estrógenos. Se suele administrar un suplemento de calcio para evitar hiperparatiroidismo secundario. Los preparados parenterales de calcitonina de salmón (Calcitonina Almirall®, Calcitonina Hubber®, Miacalcic®) están indicados en la prevención de la pérdida aguda de masa ósea debida a inmovilización repentina, en enfermedad de Paget y en hipercalcemia maligna. Contraindicaciones: La calcitonina está contraindicada en pacientes con: Insuficiencia renal grave, Embarazo y lactancia Efectos secundarios: La calcitonina puede causar algunos efectos secundarios, como Náuseas y vómitos, Dolor de cabeza, Mareos, Fatiga, Reacciones alérgicas III.-Medicamentos de acción dual: sales de estroncio. Actualmente no existen medicamentos comercializados dentro de este grupo.   Efectos sobre el dolor óseo: Los agentes modificadores del metabolismo óseo pueden reducir el dolor óseo a través de diversos mecanismos: Aumento de la densidad mineral ósea (DMO): Reduce el riesgo de fracturas y microfracturas, que son una fuente importante de dolor óseo. Inhibición de la resorción ósea: Disminuye la liberación de sustancias proinflamatorias por parte de los osteoclastos, que contribuyen al dolor óseo. Modulación del sistema nervioso: Algunos AMMO pueden tener efectos analgésicos directos. Aplicaciones clínicas: Osteoporosis: Los AMMO son el tratamiento de elección para la osteoporosis postmenopáusica y la osteoporosis en hombres. Osteoartritis: Los AMMO pueden ser útiles en el tratamiento del dolor asociado a la osteoartritis, especialmente en casos con erosiones óseas. Enfermedad de Paget: Los AMMO son el tratamiento de elección para la enfermedad de Paget, ya que reducen el dolor óseo y las complicaciones de la enfermedad. Metástasis óseas: Los AMMO pueden reducir el dolor óseo y prevenir las complicaciones esqueléticas en pacientes con metástasis óseas.. En la actualidad, los datos disponibles orientan a iniciar la utilización de los agentes modificadores del metabolismo óseo desde el momento del diagnóstico de las metástasis óseas y a prolongar su uso indefinidamente o hasta que existan efectos secundarios 5. Otra cuestión es si los intervalos de tratamiento podrían aumentarse. Un estudio pone de manifiesto que los resultados del trata- miento son iguales utilizando ácido zoledrónico cada 4 semanas o cada 12 semanas6 Consideraciones importantes: Los agentes modificadores del metabolismo óseo son generalmente seguros y bien tolerados, pero pueden tener efectos secundarios como náuseas, vómitos y estreñimiento. Es importante realizar un seguimiento adecuado de los pacientes que reciben tratamiento con estos fármacos para detectar y controlar posibles efectos secundarios. La elección del fármaco  adecuado dependerá de la enfermedad específica, las características del paciente y las comorbilidades.