Para facilitar el estudio de la fisiología del dolor es útil diferenciar entre la respuesta al dolor frente a una noxa aguda y la respuesta al dolor tras estimulación nociceptiva continua o repetitiva .
Este capítulo proporciona información sobre la respuesta al dolor frente a una noxa aguda. En ella el sistema nervioso juega un papel importante en la defensa al detectar amenazas en el entorno externo, la cognición (anticipación, valoración), la señalización de una lesión tisular incurrida y a través de respuestas motoras orientadas a escapar o luchar. Para ello da respuesta a estímulos nocivos en base a cuatro procesos individuales denominados transducción, transmisión, modulación y percepción (figura 1).
Figura 1. Respuesta al dolor frente a una noxa aguda. Entre el lugar del daño tisular activo y la percepción del dolor se producen una serie de eventos electroquímicos que en conjunto se conocen como nocicepción, que comprende cuatro procesos neurofisiológicos conocidos como: 1) Transducción: Proceso que involucra al nociceptor (receptor) de la terminación nerviosa por el cual los estímulos nocivos detectados son convertidos en actividad eléctrica en las terminaciones sensoriales de los nervios; 2) Transmisión : Es la propagación de los impulsos nerviosos en forma de potenciales de acción a través de los axones del sistema nervioso sensorialnociceptivo. 3) Modulación : Es el proceso mediante el cual se modifica la transmisión nociceptiva, a través de diversas influencias neurales (sinapsis), similares a aquellos procesos inherentes a cualquier otra sensación y son intrínsecos de la dimensión sensoriodiscriminativa del dolor. Un ejemplo ocurre cuando se frota algún sitio dañado del cuerpo, por medio de esta maniobra se intenta anular o inhibir la sensación dolorosa, el mecanismo involucrado corresponde a que se activan fibras de tacto que inhiben a las de dolor. Los axones vinculados al tacto son de mayor diámetro (Aα con una gruesa cubierta de mielina), y con una gran velocidad de transmisión, respecto a las vinculadas a la nocicepción, y mediante una inhibición presináptica se bloquea la transmisión de la señal nociceptiva.4) Percepción : Es el proceso final mediante el cual la transducción, transmisión y modulación interactúan con la psicología propia del individuo, y genera la experiencia emocional final y subjetiva que se percibe como dolor, que siempre trae sensaciones de desagrado y deseo de evasión, que integran la experiencia dolorosa y que se refiere como los aspectos afectivo motivacionales del dolor y donde participan diferentes centros del encéfalo.
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A la hora de estudiar la RESPUESTA AUTONÓMICA FRENTE AL DOLOR hay que conocer una serie de mecanismos como son la transducción, la transmisión del estímulo nervioso a través de las vías nerviosas, la modulación de señal nociceptiva y la percepción del dolor Este apartado profundiza sobre el conocimiento de la transducción, es decir, el fenómeno por el cual se convierte la energía de determinados estímulos en un potencial eléctrico que se transmite por una vía periférica hasta los niveles centrales del sistema nervioso . Este fenómeno se da tanto en la RESPUESTA AL DOLOR FRENTE A UNA NOXA AGUDA como en la RESPUESTA AL DOLOR TRAS ESTIMULACIÓN NOCICEPTIVA CONTINUA O REPETITIVA- SENSIBILIZACIÓN EN EL DOLOR- Este proceso se realiza gracias a un grupo especial de receptores situados al final del axón de una neurona sensorial - los nociceptores- que se activan frente a estímulos estímulos nocivos químicos, térmicos y mecánicos . Los nociceptores responden de forma directa a estímulos lesivos o indirecta a algunas de las sustancias liberadas por el tejido lesionado. De hecho, la mayoría de nociceptores pueden considerarse quimioceptores, sensibles a cambios de la concentración de determinadas sustancias como la adenosina-5'- trifosfato (ATP), factor de crecimiento nervioso (NGF), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), bradicinina, prostaglandina E2, serotonina y protones (H +), que son liberados por las células epiteliales. mastocitos, macrófagos, etc. Dada la abundancia de ligandos y canales iónicos activados por voltaje, la transmisión nociceptiva involucra múltiples canales, en lugar de uno solo, activados por voltaje o ligando Figura 1. Mediadores químicos, transmisores y otros factores implicados en la activación de los nociceptores de fibras nerviosas periféricas. El daño tisular libera sustancias químicas con capacidad algogénica en el entorno inmediato de las terminaciones sensoriales periféricas o nociceptores. Entre otras encontramos: iones ( H+ y K+), la bradikinina, prostaglandinas (PG), leucotrienos, serotonina, histamina, SP, tromboxanos, factor activador de la plaqueta , protones y radicales libres, citokinas como las interleukinas (IK), el factor de necrosis tumoral (TNF) y neurotrofinas (especialmente el factor de crecomiento nervioso (NGF). La mayoría de los mediadores inflamatorios identificados actualmente tiene su origen en los componentes fosfolipídicos de las membranas celulares, que se liberan como consecuencia de la destrucción de las mismas. La activación del nociceptor provoca a nivel moléculofuncional 2 tipos de procesos: 1) La activación propiamente dicha y 2) la modificación de la sensibilidad del receptor. Ambos se producen como consecuencia de cambios en la membrana neuronal en la conductancia al sodio, potasio y calcio, que pueden ser producidos por acción directa sobre el canal iónico o mediante la apertura de canales iónicos asociados a receptores de membrana . 1.-La activación propiamente dicha: generación de potenciales de acción . Cuando un estímulo nocivo activa los receptores de membrana se produce una entrada de iones con cargas positivas que despolarizan la membrana que se propagan y envían información sobre la presencia, localización y caraterísticas del estímulo nocivo Más específicamente, se producen despolarizaciones análogas a los potenciales postsinápticos excitadores (EPSP, del inglés excitatory postsynaptic potentials) llamadas potenciales de receptor o generadores, porque sirven para generar potenciales de acción en respuesta a estimulación sensorial. Puesto que las neuronas sensoriales son seudounipolares, los potenciales de acción producidos en respuesta al potencial generador se conducen de manera continua desde la periferia hacia el CNS Los nociceptores transforman estímulos locales (químicos, mecánicos y térmicos ) en potenciales de ación que se transmiten mediante fibras sensoriales aferentes primarias hacia el SNC 2.-La modificación de la sensibilidad al receptor. Esta modificación puede ser en 2 sentidos:1) disminuyendo el umbral de excitación y aumentando el numero de receptores : este proceso se denomina regulación hacia arriba (up-regulation), o 2) aumentando el umbral de excitación y disminuyendo el número de receptores : este proceso se denomina regulación hacia abajo o infrarregulación (down-regulation) . Entre los mediadores químicos que provienen del tejido circundante al receptor y que modifican su sensibilidad tenemos para la suprarregulación : PG , bradikinina e histamina, y para la infrerregulación : el oxido nítrico. El mismo nociceptor puede liberar SP con lo que suprarregula Figura 2 Procesos de membrana e intracelulares implicados en el control de la excitabilidad de las terminaciones periféricas de los nociceptores. Cuando un estímulo nocivo activa los receptores de membrana se produce una entrada de iones con cargas positivas (Na+, Ca2+) que facilitan el disparo de potenciales de acción y la transmisión del estímulo. Cabe reseñar, en relación a la activación de los nociceptores,que: La estimulación breve , FÁSICA, sin lesión tisular asociada, induce un reflejo de retirada al inducir la despolarización de la membrana del nociceptor y la generación de un potencial de acción conducido hacia las astas posteriores de la médula espinal. Este estímulo no pasa hacia centros encefálicos. La percepción dolorosa será puntual y habrá un reflexo flexor adecuado. El nociceptor recupera en breve tiempo su sensibilidad basal. La estimulación TÓNICA, más duradera, se asocia a la liberación de compuestos como la sustancia P (SP), el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y el glutamato. Estas sustancias se liberan en la cercanía de los vasos sanguíneos de pequeño calibre e inducen vasodilatación y extravasación plasmática, con la aparición de edema. De esta manera participan en la generación de una inflamación neurógena que contribuye a la sensibilización al dolor (ver más adelante) y se asocia a una respuesta dolorosa aumentada en el sitio de la lesión -hiperalgesia primaria- . Asimismo, la activación de numerosas fibras aferentes primarias, como por ejemplo en la artritis, puede despolarizar las terminales centrales de otras fibras aferentes , iniciándose un potencial de acción antidrómico en las fibras aferentes primarias denominado reflejo de la raíz dorsal (RRD). Este último fenómeno también contribuye al proceso inflamatorio correlacionándose con una expansión de la sensación dolorosa por fuera de la zona - hiperalgesia secundaria- Recordar : 1.-Los nociceptores no sólo tienen una función receptora sino que también son capaces de liberar neurotransmisores y tener funciones tróficas en el contexto de la inflamación neurógena 2.-Aunque las fibras nociceptivas C son las fibras más comprometidas en el reflejo de la vasodilatación y el reflejo de la raíz dorsal (RRD), la estimulación de las fibras Ad y Ab ocasionan los mismos reflejos.
A la hora de estudiar la respuesta autónoma frente al dolor hay que conocer una serie de mecanismos como son la transducción, la transmisión del estímulo nervioso a través de las vías nerviosas, la modulación de señal nociceptiva y la percepción del dolor Este apartado aporta información sobre la transmisión del estímulo nociceptivo, es decir, el fenómeno por el cual se propaga el impulso nervioso generado por los nociceptores frente a un estímulo nóxico a través del sistema nervioso . Esta transmisión se da tanto en la respuesta al dolor frente a una noxa aguda como en la respuesta al dolor tras estimulación nociceptiva continua o repetitiva - sesibilización en el dolor- En la transmisión del dolor participan estructuras periféricas y centrales. Así, las neuronas sensoriales primarias, cuyo soma se encuentra en los ganglios de la raíz dorsal, transfieren la información nociceptiva desde la periferia hacia el sistema nervioso central (SNC). utilizando como entrada la médula espinal . Esta entrada a la médula espinal marca la frontera anatómica entre el sistema nervioso periférico ( SNP) y el sistema nervioso central (SNC). Sin embargo, tal separación sólo existe desde el punto de vista espacial ya que, como ocurre en otras situaciones, la respuesta del dolor debe de ser contemplada como un fenómeno global en el que no pueden separarse unos elementos de otros (Ejm : la hiperalgesia primaria condiciona respuestas medulares que a su vez influyen en centros superiores, los cuáles van a influir de nuevo en aquélla). Por ello, para hacer más fácil la comprensión de la transmisión del dolor es útil considerar la existencia de elementos periféricos (nociceptores y aferencias nociceptivas primarias ) y centrales (asta posterior, vías espinales, centros supraespinales y sistemas moduladores endógenos descendentes) . Figura 1. Vías del dolor desde la periferia al encéfalo . ( modificado de 1 ) . Las fibras aferentes primarias transmiten impulsos desde la periferia a través del ganglios de la raíz dorsal hacia el asta dorsal de la médula espinal. A este nivel la activación de las aferencias nociceptivas primarias provoca la excitación de neuronas espinales situadas en las láminas superficiales y profundas del asta posterior. Tras la modulación e influencia de las inerneuronas , las neuronas de segundo orden pasan a la cara anterior y anterolateral del lado contralateral de la médula espinal . Los tractos predominantes del dolor espinal son el espinotalámico , el espinorreticular y el espinomesencefálico (en caso de la transmisión del dolor de la cabeza y el cuello es el tracto trigéminotalámico). Estos tractos conducen los impulsos sensitivos a los centros supraespinales. Posteriormente los axones de las neuronas de tercer orden se proyectan la señal nocceptiva a diferentes regiones supraespinales. Abreviaturas : a: corteza; b: mesencéfalo; c: bulbo raquídeo; d: médula espinal. 5-HT: serotonina; ENK: encefalina; LC: locus cerúleo; NA: noradrenalina; NRM: núcleo del rafe mayor; SGP: sustancia gris periacueductal. 1. Corteza somatosensorial (S1, S2); 2. corteza insular; 3. tálamo (medio [emoción], lateral [discriminación]); 4. vías espinomesencefálicas; 5. vías espinorreticulares; 6. asta dorsal de la médula; 7. vía espinotalámica; 8. corteza cingular anterior; 9. vías descendentes inhibidoras [5-HT, encefalina, noradrenalina]; 10. ganglio raquídeo; 11. lesión tisular/inflamatoria; 12. fibras Ad y C; 13. neurona aferente primaria (nociceptiva); 14. interneurona. Para facilitar su explicación se desglosa este apartado en 2 subapartados : Transmisión en la periferia : nociceptores y aferencias nociceptivas primarias Transmisión central : asta posterior, vías ascendentes, centros supraespinales
A la hora de estudiar la respuesta autónoma frente al dolor debemos tener presentes una serie de mecanismos como son la transducción, la transmisión del estímulo nervioso a través de las vías nerviosas, la modulación de señal nociceptiva y la percepción del dolor Este apartado profundiza sobre aspectos relacionados con la modulación de la señal nociceptiva, es decir, el fenómeno por el cual se puede inhibir o favorecer la transmisión del dolor a través del sistema nervioso. En este sentido, es reseñable que en todos los niveles del sistema nervioso encontraremos receptores capaces de excitar, sensibilizar o inhibir la señal dolorosa. Así, un estímulo nóxico no necesariamente se aprecia como dolor y, al contrario, se asocia a una respuesta mayor de la esperada y, en consecuencia, a una mayor sensación de dolor - sensibilización en el dolor -. La explicación a esta disparidad en la percepción del dolor reside en que las señales nociceptivas que viajan desde la periferia a centros espinales y centros supraespinales están sujetas a una modulación capaz de reducir o amplificar dicha señal antes de ser percibida. Así, ante estímulos nociceptivos muy intensos, prolongados o repetitivos, hay alteraciones en la integración de la información nociceptiva que dan lugar a variaciones en la intensidad y duración de las respuestas nociceptivas. El resultado es la pérdida de la relación entre lesión tisular y dolor . Figura 1.Transmisión de la señal nociceptiva. La lesión tisular y/o inflamación neurogénica en diferentes niveles del sistema nervioso produce en cada lugar una “ sopa inflamatoria“ que actúa sobre una gran variedad de receptores. La transmisión posterior de la señal nociceptiva depende del balance de los eventos que afectan a la neurona. En estos niveles del sistema nervioso hay receptores capaces de excitar, sensibilizar o inhibir la señal dolorosa. El balance de los resultados de estos eventos es el que determina si un potencial de ación se genera o no en la neurona. Rexcitador: receptor excitador; R sensibilizador: receptor sensibilizador; Rinhibidor: receptor inhibidor . La lesión tisular y/o inflamación neurogénica en diferentes niveles del sistema nervioso produce en cada lugar una “ sopa inflamatoria “ que actúa sobre una gran variedad de receptores La transmisión posterior de la señal nociceptiva depende del balance de los eventos que afectan a la neurona . Rexcitador: receptor excitador; R sensibilizador: receptor sensibilizador; Rinhibidor: receptor inhibidor A continuación se describen los mecanismos de modulación inhibitoria a nivel periférico, espinal y supraespinal, que permiten atenuar la información dolorosa y proporcionar respuestas maduras y protectoras de la homeostasis corporal. En caso de querer profundizar sobre los mecanismos que amplifican la intensidad de la transmisión nociceptiva consultar el apartado de RESPUESTA AL DOLOR TRAS ESTIMULACIÓN NOCICEPTIVA CONTINUA O REPETITIVA: SENSIBILIZACIÓN EN EL DOLOR La neuromodulación es la capacidad del sistema nervioso de amplificar o disminuir la intensidad de la transmisión nerviosa a los centros superiores según la intensidad de la señal, el ciclo de sueño - vigilia, la persistencia o no de inflamación, el estado anímico, etcétera. Figura 2 . Principales vías y mecanismos por los que se transmite y modula el dolor. Las vías ascendentes, por las que se transmiten los componentes sensoriales y afectivos, se muestra a la izquierda. La modulación mediante sistemas moduladores descendentes en los que los centros superiores pueden alterar la función de la médula espinal mediante cambios en los controles descendentes, se muestra a la derecha. Las funciones de los diferentes componentes que constituyen estas vías se resumen en recuadros amarillos. La modulación puede realizarse en todos los niveles del sistema nervioso pues hay receptores capaces de excitar, sensibilizar o inhibir la señal dolorosa. Se enumeran los cambios que ocurren después de un daño tisular o nervioso, y los agentes farmacológicos que modulan el dolor se muestran en sus sitios de acción en recuadros rojos. Las entradas periféricas se indican mediante la flecha violeta horizontal. Los mecanismos periféricos del dolor inflamatorio y neuropático son muy diferentes, y esta diferencia se refleja en sus diferentes tratamientos. (-) α2R = inhibición de la actividad neuronal. (+) 5-HT3R = estímulación de la actividad neuronal. Am = amígdala. A5 y A7 = núcleos del tronco cerebral que contienen neuronas noradrenérgicas. CC = corteza cerebral. CN = núcleo cuneiforme. Hyp = hipotálamo. LC = locus coeruleus. NG = núcleo gracilis. AINEs = fármacos antiinflamatorios no esteroideos. PAG = sustancia gris periacueductal. PB = núcleo parabraquial. Po = núcleos posteriores del tálamo. RVM = médula medial rostro-ventral. IRSN = inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina. TCA = antidepresivos tricíclicos. VPM y VPL = tálamo ventrobasal, componentes medial y lateral La existencia de estos mecanismos inhibitorios de la señal nociceptiva son la base del tratamiento farmacológico del dolor y de otras posibilidades como la neuroestimulación paara el tratamiento del dolor o la radiofrecuencia para el tratamiento del dolor
A la hora de estudiar la RESPUESTA AUTONÓMA FRENTE AL DOLOR hay que conocer una serie de mecanismos como son la transducción, la transmisión del estímulo nervioso a través de las vías nerviosas, la modulación de señal nociceptiva y la percepción del dolor. Este apartado profundiza sobre el conocimiento de la percepción del dolor, es decir, el fenómeno por el cual el cerebro interpreta los estímulos nociceptivos que recibe como dolor. En este sentido, es reseñable que el dolor es algo más que la transmisión del estímulo nervioso a través de las vías nerviosas al encéfalo. Es un proceso multidimensional que incluye las experiencias previas, las emociones, los antecedentes culturales, las motivaciones y la dinámica social y familar. Para ello se involucran diversas estructuras cerebrales que participan en las experiencias emocionales y motivacionales, y establecen sinapsis con las vías ascendentes como el tracto paleoespinotalámico. Como consecuencia, la intensidad percibida provocada por dolor evocado por diferentes impulsos se correlaciona con un incremento del flujo sanguíneo regional en las siguientes estructuras cerebrales: bilateralmente el vermis del cerebelo, putamen, tálamo, ínsula y corteza anterior del cíngulo; contralateralmente se activan las áreas somestésica primaria (SI) y secundaria (SII). La corteza motora suplementaria y área premotora ventral contralaterales también son activadas . Recordar : La percepción del estímulo doloroso se distribuye por múltiples áreas corticales y regiones subcorticales, es decir , no está limitada a las áreas clásicamente involucradas en el procesamiento de la información sensitiva. La información no es procesada sólo de forma contralateral, sino que algunas estructuras ipsilaterales también contribuyen al procesamiento del estímulo, como por ejemplo el área sensitiva secundaria, la corteza insular y la circunvolución del cíngulo. El reclutamiento de estructuras, tanto ipsilaterales como contralaterales, para la percepción del estímulo doloroso parece estar ligado a la intensidad del estímulo, de forma que, al aumentarla, se incorporarían nuevas regiones al procesamiento de la información El nivel alto de complejidad y de organización de este proceso de percepción del dolor, las innumerables y desconocidas conexiones entre las diversas áreas cerebrales hacen difícil establecer con claridad el sitio exacto que percibe el dolor como tal (si es que existe dicha área), pero constantemente se está investigando sobre este asunto y se han podido establecer varias conclusiones interesantes, pero aún falta mucho por conocer y estamos a la espera de nuevos conocimientos. Tradicionalmente se considera que el área somestésica primaria (SI) es uno de los principales sitios dónde se percibe el dolor. Esta área se activa cuando se presentan estímulos dolorosos y se asocia al procesamiento de estados patológicos de dolor. Asimismo , el procesamiento se modula por factores cognoscitivos que alteran la percepción del dolor, incluidos la atención y la experiencia previa. Actualmente se cree que el papel de SI es principalmente como modulador de aspectos sensoriales del dolor, incluidos la localización e intensidad. La corteza insular y la corteza anterior del giro del cíngulo están relacionadas con los estímulos dolorosos térmicos y las áreas 5 y 7 de Brodmann (lóbulo parietal posterior) son las regiones mejor relacionadas con la percepción del dolor Muchas de las investigaciones en el campo actual están encaminadas a establecer las conexiones que se relacionan con la percepción del dolor en el cerebro. Estos estudios han arrojado evidencias de que el dolor es un mecanismo bilateral, en el que participan áreas ya mencionadas que establecen interconexiones bilaterales. El dolor es entonces un mecanismo de percepción bilateral en aspectos como percepción, atención, estado afectivo, control motor, etc. La discriminación afectiva y conductual del dolor se establece en el tálamo, específicamente en los núcleos central y parafascicular En resumen, podemos considerar con base en los conocimientos actuales que las principales áreas cerebrales típicamente involucradas en el dolor son: Procesamiento somatosensorial: SI, SII: la corteza somatosensorial primaria (SI) en la circunvolución poscentral del lóbulo parietal y la corteza somatosensorial secundaria (SII) en el opérculo parietal; principalmente la primera está implicada en el aspecto sensorial discriminativo del dolor. Corteza cingulada anterior (CCA): localizada por encima de la circunvolución del cuerpo calloso. Desempeña un papel esencial en el procesamiento del dolor en el ser humano al integrar los diversos componentes del dolor: sensibilidad, actividad, vigilancia, emoción y motivación. Corteza insular posterior. La corteza insular o simplemente ínsula, es una estructura del cerebro humano. Se encuentra ubicada profundamente en la superficie lateral del cerebro, dentro del surco lateral (cisura de Silvio), que separa las cortezas temporal y parietal inferior. Desempeña un papel importante en varias funciones relacionada con las emociones y la regulación de la homeostasis del cuerpo Procesos motores: cerebelo, putamen, globo pálido, corteza motora suplementaria, · corteza premotora ventral y la corteza anterior del cíngulo. Proceso de atención: Corteza cingulada anterior (CCA), corteza somatosensorial primaria, · corteza premotora ventral. Funciones autonómicas ( frecuencia respiratoria , presión arterial ) : Corteza cingulada anterior (CCA) y corteza anterior de la ínsula. Hipotálamo y prosencéfalo Respuestas emocionales y motivacionales : Hipotálamo y sistema límbico - en particular el conjunto de núcleos que conforma la amígdala- Figura 1. Áreas cerebrales involucradas en la percepción del dolor. PAG (sustancia gris periacueductal). PB (núcleo parabraquial de la protuberancia). Vmpo (parte ventromedial del complejo posterior). MDvc (parte ventrocaudal del núcleo medio-dorsal). VPL (núcleo ventroposterior lateral). ACC (córtex cingulado anterior). PCC (cortex cingulado posterior). HT (hipotálamo). S1,S2 (áreas somatosensoriales corticales). PPC (complejo parietal posterior), SMA (área motor suplementaria). AMYG (amígdala). PF (córtex prefrontal)