Bajo el concepto de terapias génicas se engloban aquellos medicamentos biológicos que introducen genes que producen proteínas beneficiosas o compensan genes anormales.
Por lo general, estos productos son producidos a través de la técnica del ADN recombinante (biotecnología), es decir una forma de ADN que no existe de forma natural y que para su producción ha sido necesario combinar secuencias de ADN que no se podrían producir de forma natural con el objeto de lograr nuevas funciones.
Las biomoléculas más utilizadas para terapia génica son copias de ADN complementario obtenidas a partir de ARN mensajero. Estas copias proceden de genes que codifican proteínas de interés terapéutico.
Para lograr introducir y expresar los genes en el tejido diana se han desarrollado una gran variedad de vehículos de transferencia o vectores.De entre ellos destacan: 1) los vectores víricos, 2) los métodos físicos y químicos y 3) la reparación génica dirigida .
1) Vectores víricos. La capacidad de algunos virus de ADN y ARN de producir trasnsformaciones tumorales mediante la introducción de su material genético a células hospedadoras ha conducido a su utilización como vectores para transferencia génica
- Los vectores víricos utilizados incluyen adenovirus recombinantes, virus adeno-asociados, virus del herpes simple y lentivirus. La utilización de vectores derivados de adenovirus requiere la inyección directa en el lugar de acción. En cambio los vectores derivados del herpes se inyectan en la piel y alcanzan el ganglio de la raíz dorsal por transporte neuronal retrógrado y modifican los niveles de transmiso res tanto en la médula espinal como en la periferia. Ambas estrategias, pueden inducir anti-hiperalgesia / anti-alodinia prolongadas en diversos modelos animales de dolor. Globalmente, la principal ven-taja de la terapia génica con vectores víricos es la posibilidad de liberar el péptido analgésico en su lugar de acción, mientras que las desventajas incluyen la posible falta de eficacia de la transferencia génica, su expresión prolongada (en el tiempo) y la dificultad para interrumpirla, así como la posible toxicidad de los vectores.
2) Los métodos físicos y químicos . El desarrollo de nuevas tecnologías están permitiendo formular a los genes como productos farmacéuticos convencionales y administrarlos directamente a los pacientes. Estos sistemas de transferencia génica no víricos se denominan a veces virus artificiales. El reto de la terapia génica no vírica consiste en desarrollar medicinas génicas que puedan distribuirse, prescribirse y administrarse como medicinas tradicionales para enfermedades comunes y que muestren perfiles de seguridad y eficacia similares a los fármacos y productos biológicos convencionales
3) La reparación génica ditigida o o “cirugía” genética . Se basa en la corrección específica de mutaciones a nivel genómico.. A diferencia de los métodos de terapia génica tradicionales, que intentan reemplazar el gen no funcional o añadir una copia funcional de éste, la reparación génica dirigida trata de reparar in situ, a nivel comosómico la secuencia altrerada causante de enfermedad. Ello conllevaría a una reversión permanente y definitiva de la enfermedad tratada en las células reparadas y el gen reparado recuperaría los patrones de expresión correspondientes a tejidos o individuos sanos
En el control del dolor , los estudios que exploran la terapia génica para el tratamiento del dolor no han hecho más que empezar. Conforme mejore la tecnología de la transferencia génica y se entiendan mejor las características biológicas causantes de los procesos patológicos, será posible incorporar terapia génica en la práctica clínica . De esta manera no sólo se tratará la enfermedad de forma sintomática, sino también etiológicamente. De entre ellos destacar productos como :
1.-El TissueGeneC : Es un fármaco biológico que consta de condrocitos no transducidos y condrocitos transducidos que expresan el factor de crecimiento transformante (TGF) -b1 para regenerar el cartílago dañado y modificar los síntomas de la osteoartritis durante un período prolongado.1
2.- El SB-509 (Sangamo Bioscience). Es un plásmido que expresa un factor de transcripción genética que se une al gen promotor VEGF-A endógeno para mejorar el recrecimiento microvascular y, por lo tanto, promover la regeneración del nervio periférico y atenuar el dolor neuropático de los pacientes diabéitios . Este concepto ha sido respaldado por estudios preclínicos 2y actualmente se encuentra en la fase 2 de validación clínica (2008).
3.-Una terapia génica basada en el sistema CRISPR/Cas9 (conocido como «las tijeras moleculares»). En concreto, se ha desarrollado una versión de CRISPR que utiliza una versión «muerta» de Cas9 que, en vez de tener la capacidad de cortar el ADN como es habitual, se adhiere al gen de interés y bloquea su expresión.
- Utilizando esta técnica molecular, se ha logrado dirigir y suprimir el gen que codifica NaV1.7, una proteína presente en las neuronas que participa en la vía de señalización del dolor, lo que se traduce en la modificación de la trasmisión normal del mismo en la médula espinal.3, 4
( Este gen suele presentar variaciones en su expresión en las personas en función de la mutación genética que posean: 1.-Las personas con una deficiencia de NaV1.7 tienen una incapacidad para sentir dolor, por ejemplo, tocar algo caliente o afilado no se registra como dolor. 2.-Las personas con una sobreexpresión de NaV1.7 sienten más dolor. )
4.-Los oligonucléotidos antisentido : La administración de oligonucleótidos antisentido disminuye la expresión (knock-down) de determinadas moléculas (ARNm, proteína) produce antinocicepción en modelos animales de dolor neuropático. En la actualidad se están investigando oligonucleótidos dirigidos a canales de sodio (NaV1.3, NaV1.8), de calcio (subunidad alfa-2/delta-1), el NMDA-R1, mGluR1, beta-arrestinas, receptores P2X3 (canales iónicos activa- dos por ATP), c-fos, COX, NOS, neuro trofinas, entre otros. En el futuro, estos tratamientos podrían constituir una nueva modalidad de tratamiento, aun- que con frecuencia no se consigue un bloqueo completo del gen
Bibliografía
- TissueGene-C promotes an anti-inflammatory micro-environment in a rat monoiodoacetate model of osteoarthritis via polarization of M2 macrophages leading to pain relief and structural improvement. , por Lee H, Kim H, Seo J, Choi K, Lee Y, Park K, Kim S, Mobasheri A, Choi H. en Inflammopharmacology. Vol. Oct;28(5) , en las páginas 1237-1252 , año 2020
- Reversal of experimental diabetic neuropathy by VEGF gene transfer. , por Schratzberger P, Walter DH, Rittig K, Bahlmann FH, Pola R, Curry C, Silver M, Krainin JG, Weinberg DH, Ropper AH, Isner JM. en J Clin Invest. Vol. May;107(9) , en las páginas 1083-92 , año 2001
- Moreno AM, Alemán F, Catroli GF, Hunt M, Hu M, Dailamy A, Pla A, Woller SA, Palmer N, Parekh U, McDonald D, Roberts AJ, Goodwill V, Dryden I, Hevner RF, Delay L, Gonçalves Dos Santos G, Yaksh TL, Mali P. Long-lasting analgesia via targeted in situ repress , en Sci Transl Med. Vol. Mar 10;13(584) , en las páginas eaay9056. , año 2021
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