La toxina botulínica (ToxB) es una neurotoxina (proteína) producida por el bacilo Clostridium Botulinum gram negativo y anaerobio estricto formador de esporas. Esta toxina puede considerarse como un fármaco analgésico de accion reversible por su capacidad de aliviar el dolor crónico de diferentes situaciones clínicas como son el dolor miofascial., la osteoartritis (ejm: sacroilíaca, glenohumeral, rodilla, cadera y tobillo), la cicatriz dolorosa y la neuralgia del trigémino tras su administración mediante diferentes técnicas de infiltraciones extravasculares (ejm : las infiltraciones musculares, las Infiltraciones articulares)
Figura 1. Imagen del bacilo Clostridium botulinum con una espora en su interior y otra espora externa
Como características reseñables citar :
1.-La neurotoxina es sintetizada por la bacteria junto con otras proteínas (hemaglutininas y no hemaglutininas denominadas proteínas complejantes) no tóxicas, que forman un complejo proteico cuyo fin es estabilizar y proteger a la neurotoxina de su degradación. Tanto el tamaño como la composición de estos complejos varían dependiendo del tipo de cultivo bacteriano y de la manufacturación de los preparados comerciales.
2.-Como características químicas : 1) es un péptido, relativamente termolábil que está compuesto por una cadena pesada (cadena H ) y una liviana (cadena L) unidas por un puente disulfuro. La cadena ligera se asocia con un átomo de zinc.; 2) es soluble en agua, inodora, insípida e incolora y puede ser inactivada por medio de calor usando 85 grados centígrados al menos durante cinco minutos o al punto de ebullición durante 10 minutos. También se puede inactivar con formaldehído o lejía y agua con jabón o con los métodos usuales de potabilización del agua (clorinación, aireación, etc); 3) La fórmula química es: C6760H10447N1743O2010S32; 4) El peso molecular de la toxina pura es de unos 150.000 daltons (según el tipo) pero en forma natural está ligada a proteínas (que la protegen por ejemplo de la acción de los jugos gástricos) formando complejos de 900 o más kdaltons.
3.-Hay 7 serotipos de neurotoxinas (A a G) 1, pero sólo la ToxB A y ToxB B son aprobadas por FDA para la práctica clínica. La ToxB A es la de mayor uso 2, tiene más larga duración e inicio de acción más lento. La ToxB B, con pocos ensayos clínicos, actuaría a nivel periférico y central, tiene inicio de acción más rápido, pero es de corta duración y tendría mayor cantidad de efectos adversos serios3 4
3.- Se considera den tro de los relajantes musculares esqueléticos por su inhibir específicamente la liberación de acetilcolina en la placa neuromuscular y causar parálisis del músculo esquelético. La toxina botulínica (BTX) purificada se ha utilizado en la clínica para tratar trastornos de la contracción del músculo, tales como espasticidad y distonía.
En la actualidad se encuentran disponibles comercialmente la ToxB A y la ToxB B. De éstas, la ToxB A es la más estudiada y utilizada.
Figura 2. “ Anatomía “ del complejo de la ToxB A producido de forma natural. La ToxB está compuesta por una cadena pesada y una liviana unidas por un puente disulfuro. La cadena pesada es la responsable del ingreso de la toxina a la célula nerviosa mediada por receptores específicos de membrana. La cadena liviana es activa enzimáticamente y, según la variedad antigénica de la toxina, produce, por distintos mecanismos, alteración del proceso de exocitosis de la acetilcolina (Ach). Produce así, parálisis fláccida y trastornos en el sistema nervioso autónomo
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Bibliografía
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- A preliminary comparison of the efficacy and tolerability of botulinum toxin serotypes A and B in the treatment of myofascial pain syndrome: A retrospective, open-label chart review. , por Lang A. en Clinical Therapeutics Volume Vol. 25(8) , en las páginas 2268-78 , año 2003;
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LA TOXINA BOTULÍNICA es una neurotoxina (proteína) producida por el bacilo Clostridium Botulinum gram negativo y anaerobio estricto formador de esporas.que puede considerarse como un fármaco analgésico de accion reversible por su capacidad de aliviar el dolor crónico producido en diferentes situaciones clínicas como son el dolor miofascial., la osteoartritis (ejm: sacroilíaca, glenohumeral, rodilla, cadera y tobillo), la cicatriz dolorosa y la Neuralgia del trigémino al administrarse utilizando diferentes técnicas de infiltraciones extravasculares ( ejm : las infiltraciones musculares, las Infiltraciones articulares) Su aplicación implica conocer sus características,los tipos, las ventajas asociadas a su administración así como los inconvenientes asociados al uso de estos fármacos.
A la hora de estudiar la TOXINA BOTULÍNICA debemos de tener presente su utilización a lo largo de la historia .
A la hora de estudiar la TOXINA BOTULÍNICA debemos de conocer su origen y química.
A la hora de estudiar la TOXINA BOTULÍNICA debemos de conocer los procesos a los que son sometidos a través de su paso por el organismo.
A la hora de estudiar la toxina botulínica debemos de conocer los mecanismos de acción por los que estos fármacos analgésicos son útiles para el tratamiento de dolor Cabe mencionar : 1) Su mecanismo de acción es el bloqueo selectivo, temporal y reversible de la neurotransmisión en las terminaciones periféricas colinérgicas de la unión neuromuscular mediante la inhibición de la liberación de acetilcolina, produciendo debilidad y atrofia en el músculo infiltrado. De esta manera las terminaciones nerviosas de la unión neuromuscular dejan de actuar1. No obstante, su espectro como tratamiento potencial para el dolor ha crecido en los últimos años. Así, los estudios sobre los mecanismos de acción antinociceptivos de la ToxB A sugieren que actúa en tres frentes: a) disminución del efecto de contractura localizada (inhibición liberación de Acetilcolina) 2, b) disminución de la liberación de mediadores facilitadores en el dolor (sustancia P, CGRP, glutamato, inhibición del receptor vanilloide) y 3) actuación en el proceso de sensibilización central 3[, 4, 5 Figura 1. Mecanismo de acción de la toxina botulínica en la unión neuromuscular . El efecto farmacológico de la toxina botulínica tiene lugar a nivel de la unión neuromuscular. En esta región de transición entre el nervio periférico y el músculo se produce la liberación de acetilcolina, un neurotransmisor necesario para producir la contracción muscular. La toxina botulínica tipo A actúa de forma local mediante el bloqueo de la liberación de acetilcolina por medio de snap25 (Proteína asociada al Citoplasma) e impide el paso de la acetilcolina al espacio sináptico, lo que se traduce en parálisis muscular temporal. El efecto final es una denervación química temporal en la unión neuromuscular sin producir ninguna lesión física en las estructuras nerviosas. Figura 2 . Mecanismos de acción propuestos para el efecto terapéutico de la ToxB A. La ToxB A se inyecta en el vientre muscular, donde está su sitio efector principal, que es la placa motora. La mayor parte de los efectos terapéuticos son secundarios a la inhibición de la liberación de acetilcolina de las terminales nerviosas, incluyendo neuronas motoras, simpáticas y parasimpáticas; allí produce un estado de denervación química con la consecuente relajación muscular. Como reacción a esta denervación, se originan nuevas ramificaciones dendríticas hacia la célula muscular, permitiendo la recuperación parcial de su efecto, lo que se traduce en una duración terapéutica de 4 meses aproximadamente1. Figura 4.- Mecanismo de acción de la ToxB A dentro del proceso de sensibilización periférica en el dolor y sensibilización central en el dolor. La ToxB A produce una desensibilización y cambio en el patrón de respuesta de las fibras nociceptivas periféricas que indirectamente reduce la sensibilización central. Estas fibras se activan por sustancias sensibilizantes donde interviene la toxina al disminuir la liberación de bradicininas, serotonina, potasio, prostaglandina E2, glutamato, sustancia P y péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP). Todo ello disminuye la actividad neuronal del asta dorsal implicada en la transmisión del estímulo doloroso al sistema nervioso central, con disminución en neuropéptidos en las neuronas de los ganglios dorsales TOXB: toxina botulínica, SP: sustancia P, CGRP: proteína relacionada con el gen de la calcitonina, TRVP1: receptor potencial transitorio vanilloide 1. 2) Se ha visto que la toxina podría ser útil en condiciones las que el dolor no se asocia a contracción muscular, por lo que la relajación muscular no es requisito para producir analgesia
A la hora de estudiar LA TOXINA BOTULÍNICA debemos de tener en cuenta su lugar de acción .
A la hora de estudiar LA TOXINA BOTULÍNICA debemos de conocer los efectos que ejercen en el organismo vivo con el fin de buscar las mejores INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS BETABLOQUEANTES ADRENÉRGICOS FRENTE AL DOLOR
A la hora de administrar TOXINA BOTULÍNICA debemos de tener presente cuáles son las presentaciones y la posología en el TRATAMIENTO DEL DOLOR. Este apartado propoprciona información sobre las presentaciones y la posología de la toxina botulínica A (ToxB A ) ya que, a pesar de encontrarse disponible comercialmente la ToxB A y la ToxB B , es la ToxB A es la más estudiada y utilizada. Figura 1. Presentaciones de la ToxB tipo A Las presentaciones disponibles en España pueden consultarse online en el Centro de Información de Medicamentos de la AEMPS (CIMA), Cabe reseñar: Onabotulinumtoxina A: Botox ®, Allergan Inc, Markham, Notario. TOXB-A : Presentaciones de 50 y 100 U vial . Características : Requiere refrigeración. Tiene como excipiente albúmina humana, lo que le incrementa 2 a 3 veces su potencia. Es la molécula más grande en el mercado: 900Kda. Fue la primera marca de toxina botulínica y es el patrón básico de comparación con las otras marcas. Su efecto inicia a las 24 horas, siendo su pico máximo de 5 a 7 días post-aplicación. Su costo por unidad es el más elevado de las tres toxinas comparadas. La dosis de Botox es de 10 u X Kg. de peso. Su efecto dura de 5 a 6 meses. Abobotulinumtoxina A: Dysport®, Ipsen Pharmaceuticals France. TOXB-A: Presentaciones de 500 U vial. Características: Se debe conservar en refrigeración. Tiene como excipientes lactosa y albúmina, contiene un buffer de fosfato que contiene gelatina para incrementar su acción. Su molécula es más pequeña que la Botox: 500 Kda. Es más barata que el Botox en un 40 % . Su efecto inicial es en minutos y su efecto máximo se da en 24 horas. Aunque no es equivalente con las unidades de Botox, en promedio se aplica el doble de unidades por kilogramo de peso: 20 u X Kg de peso. Su efecto dura de 5 a 6 meses. Incobotulinumtoxina A: Xeomin®. Merz Pharma. TOXB-A: Presentaciones de 50 y 100 U vial Características : No requiere refrigeración. Después de reconstituido se puede conservar en frigorífico 24 h. Es la única toxina pura y por lo tanto es la menos alergénica. Es la molécula más pequeña de las tres analizadas: 150 Kda. Su efecto comienza en 24 horas y el máximo se observa en 5 a 7 días. La dosis es de 10 u por Kg de peso. El tiempo de duración de su efecto es alrededor de 3 meses. Es la más barata de las 3 toxinas botulínicas, su costo es un 56 % más barata que el Botox 100 u. Figura 2 . Presentaciones de la ToxB tipo A comercializadas en España . Precios unitarios 1. No obstante, cabe reseñar que actualmente, desde el punto de vista de financiación, las toxinas botulínicas comercializadas forman un "grupo homogéneo de medicamentos", por lo que no existen diferencias entre ellas en cuanto al precio En todos los casos la toxina se presenta en un frasco ampolla y debe ser reconstituida en el momento de la infiltración. Se reconstituye con solución fisiológica y se utilizan diferentes diluciones según la patología a tratar. En este sentido, una vez colocada la Solución Fisiológica, se debe mover suavemente el frasco y nunca agitar para evitar que la proteína se desnaturalice Los distintos medicamentos, a pesar de contener el mismo serotipo de toxina botulínica, presentan diferencias en las formulaciones y están asociadas a características de eficacia, duración de la acción y seguridad específicas para cada producto. Debido a estas variaciones, estos medicamentos no son intercambiables entre sí y sus unidades de potencia no son equivalentes por presentar diferentes características fisicoquímicas y farmacológicas2 En caso utilizarse para el alivio sintomático del dolor las recomendaciones y guías de expertos recomiendan que las las dosis se ajusten en función de la presentación de la toxina usada, el peso del paciente, músculo infiltrado y el grado de espasticidad . Figura 3. Dosis recomendada (inicial , media y máxima ) y número de sesiones por indicación y presentación comercial de ToxB tipo A comercializadas en España 3 . 1.-La Onabotulinumtoxina A( Botox®) y la incobotulinumtoxina A( Xeomin®) tienen eficacias comparables con una relación de conversión de 1: 1 y han demostrado equivalencia terapéutica en diferentes indicaciones incluyendo distonía cervical y blefaroespasmo4. En caso de utilizar abobotulinumtoxina A (Dysport®) es necesaria una conversión de onabotulinumtoxina A( Botox ® ) a abobotulinumtoxina A( Dysport®) en una proporción de 1: 3 5 2.-Se recomienda no usar dosis menores de 25UI y hasta un máximo de 200 UI, dependiendo de las dimensiones del musculo a tratar. Músculos pequeños: 1 U/kg de onabotulinumtonina A ( Botox ® ) ó incobotulinumtoxina A( Xeomin®) 2-5 U/kg de abobotulinumtoxina A (DysportÒ) ) Músculos medianos: 2-3 U/kg de onabotulinumtonina A (Botox ®) ) ó incobotulinumtoxina A( Xeomin®) 4-10 U/kg de abobotulinumtoxina A (Dysport®) ) ó abobotulinumtoxina A( Dysport®) Músculos grandes: 3-6 U/kg de onabotulinumtonina A (Botox ®) ó incobotulinumtoxina A( Xeomin®) 6-15 U/kg de abobotulinumtoxina A (Dysport®) 3.- Máxima dosis por sesión 12-16 U/kg, sin superar las 300 unidades totales para onabotulinumtoxina A según ficha técnica (Botox Ò) ó 500 unidades totales para la incobotulinumtoxina A según ficha técnica ( Xeomin®) 30-40 U/kg sin superar las 1000 U totales de abobotulinumtoxina A (Dysport®). 4.-Máxima dosis por músculo: 6 U/kg sin superar las 300 U de onabotulinumtonina A (Botox ®) ó incobotulinumtoxina A( Xeomin®) 15-20 U/kg sin superar las 500 U de abobotulinumtoxina A (Dysport®). 5.-Máxima dosis por punto de inyección 50 U de onabotulinumtoxina A (Botox ®) ó incobotulinumtoxina A( Xeomin®) 150 -200 U de abobotulinumtoxina A (Dysport®)
LA TOXINA BOTULÍNICA pueden administrarse a través de diferentes VÍAS DE ADMINISTRACIÓN en búsqueda de un TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL DOLOR. Como ejemplo citar : 1) La vía intramuscular Dosis Efectos adversos comunes Inicial Incremento dosis Mantenimiento 5-60 Unidades/ inyección músculo ( *) / 3-4 meses Debilidad muscular fatiga (*) Después de la inyección, el bloqueo empieza entre 2-5 días, alcanzando un máximo a las dos o tres semanas y desaparece aproximadamente entre los tres a seis meses. Ejemplo : la Infiltración del músculo piramidal 2) La vía intraarticular : infiltraciones articulares 3) La vía periarticular Ejm : En la epicondilitis lateral: Espandar1 administró 60 UU de toxina botulínica A en un estudio en 48 pacientes, randomizado con grupo control, valorando el VAS a las 4, 8 y 16 semanas. La mejoría del dolor fue estadísticamente significativa en el grupo de toxina 4) La vía subcutánea 2
A la hora de estudiar la TOXINA BOTULÍNICA debemos de tener presente sus efectos adversos . Cabe mencionar : La bibliografía evidencia una buena tolerancia y seguridad tras su administración en el tratamiento del dolor 1 Los efectos indeseables de la ToxB A son por lo general infrecuentes (<10%), locales (dependen del punto de infiltración), leves y transitorios. Como efectos indesables reseñar : A) Generales y frecuentes: Dolor o hematoma en el punto de infiltración Debilidad generalizada transitoria Síndrome gripe-like Incontinencia urinaria. Inmunización con la toxina botulínica. Como la toxina botulínica es una proteína extraña al organismo, el sistema inmune puede originar anticuerpos bloqueadores que contrarresten su efecto. Hoy en día se sabe que el mayor riesgo para que estos anticuerpos se generen es la aplicación con intervalos menores de tres meses y dosis totales mayores de 300 Unidades por sesión (Botox). Entre un 5- 10 % de los pacientes presentan resistencia primaria a la toxina tipo A y 10- 20 % es susceptible de desarrollarla tras unas pocas administraciones . Se sospecha ante la falta de respuesta a una infiltración después de un período más o menos prolongado de tratamiento eficaz y habiendo descartado : a ) dosis insuficiente ; 2) diagnóstico erróneo ( inyección en músculos no contracturados ) ; 3) fallos en la localización. La aparición de Ac es más frecuente en pacientes jóvenes y con dosis altas y con repeticiones por debajo de 3 meses. Las nuevas presentaciones reducen este fenómeno por el diferente proceso de obtención de la neurotoxina . B) Dependientes del sitio de inyección: Debilidad transitoria en los músculos de la pierna. Marcha anormal por desequilibrio de fuerzas, secundario a una debilidad excesiva del músculo infiltrado o por difusión de la toxina a grupos musculares cercanos que intervienen en la deambulación. Ptosis, diplopia, sequedad de ojos o lagrimeo en el tratamiento del blefaroespasmo y el espasmo hemifacial. Xerostomía en infiltración de glándulas salivares. Disfonía, disfagia cuando infiltramos músculos del cuello y de la cara. Paresias de músculos localizados a distancia de la zona de infiltración (pocos casos). La diseminación es dosis dependiente y mayor con la toxina tipo A. El volumen utilizado a la hora de la administración influye en la diseminación: mayor volumen, mayor diseminación Por otra parte : 1) Existen interacciones medicamenosas de la ToxB A que deben de conocerse previa a su administración : Uso concomitante de los diferentes tipos de ToxB (onabotulinumtoxina A, abobotulinumtoxina A, incobotulinumtoxinaA...etc), puede aumentar los efectos adversos, sobre todo neuromusculares. Aminoglucósidos, agentes anticolinérgicos y otros bloqueantes neuromusculares, pueden aumentar el efecto de la TOXB-A. 2) Hay posibilidad de toxicidad . La toxicidad de la ToxB es generalmente expresada en unidades ratón (U), donde una unidad (U) de la toxina botulínica es la mediana de la dosis letal intraperitoneal (DL 50) en ratones y es de aproximadamente 20 unidades / nanogramos (1U = aproximadamente 0,05 ng ). La dosis letal en humanos no se conoce, pero extrapolada a partir de datos de experimentos en mono, para un humano de 70 Kg. de peso, sería de 0.09-0.15 picogramos de toxina por vía intravenosa o intramuscular, 0.70-0.90 picogramos por inhalación y 70 µg por vía oral. 2, 3 . Un solo gramo de toxina botulínica es suficiente para matar a un millón de cobayas, y para matar a un ratón de laboratorio es necesario un picogramo de botulina (1 picogramo = 1x10 -12 gramos). Los efectos adversos sistémicos fatales han sido descritos en casos aislados y con dosis de toxina que superaban ampliamente las recomendaciones de este protocolo
En la actualidad la toxina botulínica ocupa un importante papel en el tratamiento del dolor de diversos procesos Este apartado proporciona información sobre las lNDICACIONES TERAPÉUTICAS DE LA TOXINA BOTULÍNICA FRENTE AL DOLOR Cabe reseñar : Se utiliza desde hace más de 15 años para el tratamiento de diversas enfermedades neuromusculares.La primera indicación fue en oftalmología para el tratamiento del blefarospasmo. Posteriormente, este fármaco se ha utilizado con eficacia en el tratamiento de la espasticidad secundaria de la neurona motora superior tanto en adultos como en niños Indicaciones en dolor: La clara mejoría del dolor en el tratamiento de patologías neuromusculares ha provocado que se haya extendido su utilización para el tratamiento de otras patologías de origen musculoesquelético como : 1) Síndrome miofascial: ver toxina botulínica en el síndrome miofascial (ejm: para el síndrome piramidal realizando una infiltración del músculo piramidal ) 2) Osteoartrosis : ver toxina botulínica intraarticular 3) Cicatriz dolorosa. 4) Neuralgia del trigémino 5) Otras : Tratamiento del espasmo hemifacial y distonías focales asociadas, en la distonía cervical rotacional idiopática (tortícolis espasmódica), en la deformidad dinámica del pie equino y en la espasticidad focal de la muñeca y de la mano secundaria a un ictus en el adulto, en la migraña crónica Los criterios de utilización de la Toxina Botulinica tipo A en estas indicaciones son: La nula o escasa efectividad al tratamiento farmacológico del dolor por vías sistémicas: analgésicos opioides y no opioides, antinflamatorios, relajantes musculares y neuromoduladores. La mala tolerancia y/o contraindicación al tratamiento farmacológico del dolor por vías sistémicas: analgésicos opioides y no opioides, antinflamatorios, relajantes musculares y neuromoduladores. Contraindicación, intolerancia y/o escasa respuesta al tratamiento tópico con AINES, corticoides, anestésicos locales, capsaicina u otros. Nula o escasa respuesta al tratamiento rehabilitador. Contraindicación momentánea o definitiva del tratamiento quirúrgico. Poca o escasa respuesta al tratamiento intervencionista estándar: infiltraciones con anestésico local + corticoides y radiofrecuencia pulsada
A la hora de estudiar LA TOXINA BOTULÍNICA debemos de tener presente sus contraindicaciones en el caso de quererlos emplear en el TRATAMIENTO DEL DOLOR. En la actualidad son : 1) Hipersensibilidad a la toxina o alguno de sus excipientes (incluida proteínas de la leche de vaca en el caso de la abobotulinumtoxina A) 2) Infección en el sitio de administración. Aun así deben de tomarse precauciones a la hora de administrar ToxB A en : 1) Menores de 2 años y en cualquier indicación que esté fuera de ficha técnica. ; 2) Pacientes con neuropatía periférica motora, alteraciones de la unión neuromuscular (miastenia gravis, síndromes miasténicos congénitos...etc) y miopatías, pues en estos pacientes puede aumentar el riesgo de afectación sistémica con debilidad generalizada, disfagia y compromiso respiratorio; 3) Pacientes con patología respiratoria crónica preexistente, sobre todo si infiltramos músculos del cuello o glándulas salivares, pues podemos producir disfagia y riesgo de aspiración ; 4) Cuando exista inflamación en el punto de infiltración ; 5) Si existe debilidad excesiva o atrofia de los músculos seleccionados para la infiltración.; 5) En los músculos del cuello evitar volúmenes altos para disminuir la difusión a distancia y no bloquear bilateralmente
Ver PRESENTACIONES Y POSOLOGÍA DE LA TOXINA BOTULÍNICA A
A la hora de estudiar LA TOXINA BOTULÍNICA debemos de tener presente su futuro en el TRATAMIENTO DEL DOLOR.